Генетическая тромбофилия и беременность: НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ТРОМБОФИЛИИ ВО ВРЕМЯ БЕРЕМЕННОСТИ — Униклиника — экспертное УЗИ, бережное ведение беременности, щадящая гинекология | UNIKLINIKA

Содержание

НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ТРОМБОФИЛИИ ВО ВРЕМЯ БЕРЕМЕННОСТИ — Униклиника — экспертное УЗИ, бережное ведение беременности, щадящая гинекология | UNIKLINIKA

НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ТРОМБОФИЛИИ ВО ВРЕМЯ БЕРЕМЕННОСТИ

Введение

 

Наследственные тромбофилии – это генетические нарушения, которые повышают риск развития тромбоэмболических осложнений. Во время беременности тромбогеный потенциал этих нарушений возрастает из-за гиперкоагуляционного состояния, вызванного физиологическими изменениями:

  • Резистентность к активированному протеину С возрастает во втором и третьем триместре
  • Активность протеина S снижается из-за уменьшения количества общего и свободного антигенов протеина S
  • Повышается количество фибриногена и факторов II, VII, VIII и X
  • Повышается уровень и активность фибринолитических ингибиторов, активированного тромбином ингибитора фибринолиза (TAFI), ингибитора активатора плазминогена тип 1 и тип 2 (PAI-1, PAI-2)

 

Наиболее часто встречающимися документально подтвержденными потенциальными последствиями гиперкоагуляционного состояния являются тромбоз глубоких вен и легочная эмболия. Артериальные тромбозы встречаются редко.

Предполагается небольшая связь с неблагоприятными исходами беременности (повторные спонтанные аборты, гибель плода, мертворождение), однако данные противоречивы. Кроме того, совокупность данных свидетельствует, что терапия антикоагулянтами не предотвращает эти исходы.

Наиболее частыми наследственными тромбофилиями являются мутации фактора V Лейдена (FVL) и протромбинового гена (PGM), которые вместе составляют от 50 до 60% наследственных (первичных) гиперакоагуляционных состояний у представителей европеоидной расы. Дефицит протеина S, протеина С и антитромбина (АТ) составляет большинство остальных случаев.

Существуют  и другие мутации, например мутация гена фактора V (не FVL), промоторная мутация гена PAI-1, протеина Z и др., однако их связь с венозным тромбоэмболизмом (ВТЭ) не ясна и скрининг на эти мутации у женщин с ВТЭ или тяжелыми исходами беременности не показан.

Повышения уровня некоторых прокоагулянтных факторов являются фактором риск ВТЭ. Например, повышенная активность фактора VIII является протромботическим фактором риска первого неспровоцированного ВТЭ, однако его повышение не следует рассматривать как наследственную тромбофилию. Кроме того, анализы на ф. VIII не были стандартизированы и нет информации об уровнях ф. VIII во время беременности и протромботического риска.

Гомозиготные мутации метилентетрагидрофолат редуктазы (MTHFR) полиморфизмов (C677T, 1298C) является относительно частой причиной повышения уровня гомоцистеина в крови, однако эти мутации не увеличивают риск ВТЭ у беременных или небеременных женщин.

Наследственная тромбофилия увеличивает риск материнского ВТЭ. Было выдвинуто предположение, что они также повышают риск тромбозов в маточно-плацентарном кровотоке. Это приводит к плацента-опосредованным осложнениям (гибель плода, преэклампсия, ЗРП, отслойка плаценты).

 

Риск ВТЭ

Риск ВТЭ увеличивается во время беременности из-за физиологических изменений в системе коагуляции, а также предрасполагающих физических изменений, таких как застой в венах нижних конечностей из-за компрессии маткой, компрессия левой подвздошной вены правой подвздошной артерией, снижение подвижности, роды (особенно кесарево сечение). Однако абсолютный риск ВТЭ остается примерно 0.1%. На возникновение ВТЭ влияют также дополнительные факторы риска, такие как недавние оперативные вмешательства, возраст более 35 лет, иммобилизация, курение, ожирение.

Риск ВТЭ увеличивается у беременных женщин, у которых есть наследственная тромбофилия. По меньшей мере у 50% беременных женщин с ВТЭ есть наследственная тромбофилия. Однако все тромбофилии не дают эквивалентной степени риска тромботических осложнений во время беременности.

Самым важным фактором риска ВТЭ у женщин с наследственной тромбофилией является ВТЭ в анамнезе или в анамнезе у родственников первой линии. В случае FVL, семейный или личный анамнез ВТЭ повышает риск с 0.5-1.2% до 10%.

 

Вероятность ВТЭ у женщин с наследственной тромбофилией

 

Распространенность в общей популяцииРиск ВТЭ во время беременности (у женщин без анамнеза ВТЭ)Риск ВТЭ во время беременности у женщин с анамнезом ВТЭПроцент всех ВТЭ во время беременности
Фактор V Лейден гетерозигота1-15%0.5-1.2%10%40%
Фактор V Лейден гомозигота<1%4%17%2%
Ген протромбина гетерозигота2-5%<0.5%>10%17%
Ген протромбина гомозигота<1%2-4%>17%0.5%
Фактор V Лейден/протромбин двойная гетерозигота<1%4-5%>20%1-3%
Дефицит антитромбина0.02%3-7%40%1%
Дефицит протеина С0.2-0.4%0.1-0.8%4-17%14%
Дефицит протеина S0.03-0.13%0.1%0-22%3%

 

 

Однако, есть несколько проспективных исследований, которые сообщили о меньшей вероятности ВТЭ, чем это было показано в ретроспективных исследования. Оба исследования были недостаточными, чтобы исключить умеренную связь между FVL и ВТЭ, но они подчеркивают низкий риск тромбоза у бессимптомных (без анамнеза ВТЭ) носителей мутации.

 

 

Риск осложнений беременности

 

Маловероятно, что наследственная тромбофилия является основной причиной неблагоприятных исходов беременности. Большинство проспективных исследований не нашли связи, хотя ретроспективные исследования показали умеренную связь между гетерозиготностью FVL (и, возможно, гетерозиготностью PGM и дефицитом белков C и S) и потерей плода после 10 недель гестации и, особенно, для неповторяющихся потерь плода после 20 недель гестации. Это говорит о том, что любая связь ограничена группами высокого риска и является умеренной. Малые исследования типа случай-контроля или ретроспективные когортные исследования с участием гетерогенных популяций часто сообщали о противоречивых результатах, отчасти из-за влияния различных факторов, которые часто не анализируются соответствующим образом. Систематические ошибки, связанные с предпочтительной публикацией положительных результатов исследования, тоже имеют место.

 

Спонтанный аборт, гибель плода или мертворождение.

 

Хотя большинство, (но не все), крупные проспективные исследования не обнаружили никакой связи между наследственной тромбофилией и ранней или поздней гибелью плода, исследования типа случай-контроль и ретроспективные когортные исследования часто сообщали о связи, особенно с поздней потерей плода. Cовокупность данных свидетельствует, что терапия антикоагулянтами не предотвращает эти исходы.

В 2003 году был проведен мета-анализ 31 исследований типа случай-контроль и одномоментных исследований и подсчитали отношение шансов (OR) с 95% доверительным интервалом (CI).

  • FVL был ассоциирован с ранним (до 13 недель) (OR 2.01, 95% CI 1.13-3.58) и поздним (после 22 недель) (OR 7.83, 95% CI 2.83-21.7) привычным невынашиванием и поздней (после 19 недель) неповторяющейся потерей плода (OR 3.26, 95% CI 1.82-5.83).
  • Мутация гена протромбина была связана с ранним привычным невынашиванием (OR 2.56, 95% CI 1.04-6.29) и поздней неповторяющейся потерей плода (OR 2.30, 95% CI 1.09-4.87).

 

Европейское Проспективное Когортное Исследование Тромбофилии (EPCOT) оценило 843 женщины с тромбофилиями, у 571 из которых было 1524 беременностей по сравнению с 541 женщиной из контрольной группы, 395 из которых имели 1019 беременностей. Они определили выкидыш, как потерю плода до 28 недель гестации и мертворождение как потерю плода после 28 недель.

  • Общая частота потери плода была выше у женщин с тромбофилией (29,4 против 23,5%, OR 1,35, 95% CI 1,01-1,82).
  • Тем не менее, ОR был статистически значимым только для мертворождения (OR 3.6, 95% CI 1.4-9.4 для мертворождения, против OR 1.27, 95% 0,94-1,71 для выкидыша).
  • ОR для мертворождения у женщин с множественными тромбофилиями составлял 14,3 (95% CI 2,4-86,0), что указывало на дозозависимый эффект.
  • ОR для мертвождения с различными дефектами: дефицит антитромбина 5.2 (95% CI 1.5-18.1), дефицит протеина С 2.3 (95% CI 0.6-8.3), дефицит протеина S 3.3 (95% CI 1.0-11.3), и FVL 2.0 (95% CI 0.5-7.7).
  • Не было выявлено статистической значимой связи между тромбофилией в целом или отдельными тромбофильными дефектами (множественные мутации, мутации гена протромбина, дефицит протеина С или S, FVL) и выкидышами. Единственным исключением был дефицит антитромбина.

 

Несмотря на то, что есть различия между метаанализом и исследованием EPCOT они оба демонстрируют более сильную связь между тромбофилией и поздними потерями беременности.

 

=================

 

FVL и мутация гена протромбина

 

Связь между FVL, мутацией гена протромбина и поздней потерей беременности была изучена в следующих исследованиях:

  • В исследовании типа случай-контроль было обследовано 5001 беременных женщин и установлено, что у FVL значительная связь с мертворождением (OR 10.9; 95% CI 2.07- 56.94), и незначительная связь с ранней потерей плода (OR 1.76; 95% CI 0.85-3.65). При мутации гена протромбина OR для мертворождаемости и ранней потери плода статистически незначимо.
  • В другом исследовании было обследовано 102 женщины с потерей беременности, у 47 из которых в анамнезе мертворождение. Существует значительная связь между FVL, мутацией гена протромбина и мертворождением. Не было выявлено статистической связи FVL, мутации гена протромбина с привычным невынашиванием.
  • В исследовании Университетской клиники Нима выявлено, что у женщин гетерозиготных FVL и PGM без лечения с тремя последовательными необъяснимыми потерями беременности до 10 недель гестации сходный уровень повторяющихся выкидышей с женщинами без тромбофилий (14 против 19.2%), однако по мере развития беременности, у таких женщин выше уровень смерти плода (8,8 против 2.3%)
  • Присутствие одной или более тромбофильной мутации защищало от привычного невынашивания до 10 недель беременности OR 0.55, 95% CI 0.33-0.92 для одной и OR 0.48, 95% CI 0.29-0.78 для нескольких мутаций соответственно)
  • Наличие одной или нескольких тромбофильных мутаций связано с повышенным риском потери беременности после 10 недель (OR 1,76, 95% CI 1,05-2,94 для одной и OR 1,66, 95% CI 1,03-2,68 для множественных тромбофилий соответственно) , Тромбофилия также была связана с повышенным риском потери плода после 14 недель (OR 3.41, 95% CI 1,9-6,1 для одной и OR 3,86, 95% CI 2,26-6,59 для нескольких тромбофилий соответственно).
  • У женщин, только с эуплоидными потерями в первом триместре, с большей вероятностью не было выявлено тромбофилии, чем у женщин, с анеуплоидными потерями (OR 1.03, 95% CI 0.38-2.75).

 

Парадоксальное наблюдение о снижении риска ранней потери беременности у матерей с тромбофилией не является неожиданным. Ранние сроки беременности обычно связаны с низким уровнем кислорода (давление кислорода 17+/- 6.9 мм.рт. ст и 60.7 +/- 8.5 с 8 по 10 неделю и на 13 неделе соответственно), закупоркой трофобластом межворсинчатого пространства и низким уровнем маточно-плацентарного кровотока (по Доплеру). Кислород может оказывать негативное влияние в эмбриональном периоде. Таким образом, влияние материнской тромбофилии на маточно-плацентарный кровоток оказывает негативное влияние в более позднем, а не в первом триместре беременности.

 

  • Связь между ЗРП и тромбофилией не выявлена.

 

  • Тромбофилия не ассоциирована с повышенным риском развития прэклампсии.

 

  • Не было выявлено связи между отслойкой плаценты и тромбофилией.

 

Риск наследственной тромбофилии у плода:

 

Плод, с наследственной тромбофилией находится в группе риска возникновения тяжелых клинических состояний из-за тромбоза плодовой части плаценты. Сообщалось о гибели плода, ЗРП, преждевременных родах, перинатальном инсульте, церебральном параличе, однако в эти отчеты были включены только несколько пострадавших пациентов.

 

Отбор пациентов для скрининга:

Рутинный скрининг не рекомендуется из-за низкой частоты в популяции и отсутствия безопасного, экономически эффективного долгосрочного метода профилактики тромбоэмболии.

Американский колледж акушеров и гинекологов рекомендует скрининг на тромбофилию, когда результаты будут влиять на ведение беременности / послеродового периода, включая (1) анамнез ВТЭ, с или без повторяющихся факторов риска и отсутствием

тестирования на тромбофилию в анамнезе, или (2) родственник первой степени с анамнезом наследственной тромбофилии высокого риска.

 

Авторы рекомендуют проводить скрининг в таких случаях:

 

  • Анамнез ВТЭ, связанный с временным фактором риска (например перелом, оперативное вмешательство или длительная иммобилизация). Результаты скрининга полезны, поскольку те, у кого нет наследственной тромбофилии, имеют низкий риск повторного тромбоза и не требуют послеродовой тромбопрофилактики, тогда как женщины с тромбофилией подвергаются более высокому риску ВТЭ. Величина риска и тактика ведения зависит от дефекта.
  • Анамнез идиопатического ВТЭ, рецидивирующего ВТЭ, или ВТЭ связанного с использованием КОК или беременностью. Эти женщины подвергаются относительно высокому риску рецидива тромбоза и должны получать послеродовую профилактическую антикоагулянтную терапию независимо от наличия тромбофилии. Тем не менее, скрининг по-прежнему полезен для этой группы, поскольку присутствие и тип тромбофилии влияют на дозу антикоагулянтов. Женщины, у которых нет лабораторных доказательств наследственной тромбофилии, получают профилактическую дозу.
  • Нет анамнеза ВТЭ, но есть родственник первой линии с анамнезом тромбофилии высокого риска. Обоснованием такого тестирования является то, что дородовая и послеродовая профилактика применяется, если бессимптомная пациентка оказывается носителем одного из наиболее тромбогенных дефектов (например, дефицит АТ, двойная гетерозиготность или гомозиготность для FVL и PGM). Если бессимптомная пациентка является носителем менее тромбогенных дефектов (например, гетерозиготного FVL), тромбопрофилактика может быть показана при присутствии других факторов риска (например, кесарево сечение, длительная иммобилизация, ожирение) или родственника первой линии с ВТЭ до 50 лет.

 

Скрининг не рекомендуется:

 

  • Женщинам с анамнезом привычного невынашивания, ранней потерей беременности, отслойки, ЗРП или преэклампсии. Отсутствуют доказательства причинно-следственной связи между тромбофилией и этими состояниями, а также доказательства, что применение антикоагулянтов улучшит исход беременности.
  • Парам с неудачными попытками ЭКО. Наследственная тромбофилия не связана со способностью к зачатию или с нарушениями имплантации. Гетерозиготность FVL связана со значительно коротким средним временем до зачатия (11 недель) по сравнению с не-носителями (23 недели) (ОR 1,94, 95% CI 1,03-3,65). Наследственные тромбофилии связаны с более высоким коэффициентами рождаемости после вспомогательных репродуктивных технологий.

 

Лабораторное тестирование:

 

Лабораторное тестирование проводится не менее чем через шесть недель после тромботического события, если пациентка не беременна и не принимает антикоагулянтную или гормональную терапию. В идеале, гемостаз не оценивается ранее, чем через три месяца после родов и после прекращения грудного вскармливания.

Это связано с:

  • Гепарин индуцирует снижение уровня АТ. Варфарин снижает концентрацию протеина С и S, затрудняя интерпретацию результатов.
  • Беременность связана с повышенной резистентностью к активированному протеину C (APC) в анализах коагуляции «первого поколения» из-за увеличения уровней фактора VIII и снижения уровня протеина S. Ложноположительные результаты в таком случае, были не редкостью. Хотя большинство клинических лабораторий, которые проводят тесты на устойчивость APC для проверки наличия мутации FVL, в настоящее время используют тесты «второго поколения».
  • Уровни антигена свободного и общего протеина S, а также активности протеина S значительно снижаются при нормальной беременности, а четкий порог для диагностики дефицита протеина S не был точно установлен

 

Тестовые панели:

 

  • Для скрининга дефицита АТ: лучший тест для лабораторного скрининга – анализ кофактора АТ-гепарина
  • Резистентность активированного протеина С и FVL – наличие FVL можно оценить, используя коагуляционные тесты 2 поколение. Пациенты с низким уровнем резистентности активированного протеина С должны быть генотипированы на наличие FVL мутации. В качестве альтернативы, пациенты могут непосредственно проходить генотитипирование на FVL.
  • Дефицит протеина S. Определение свободного протеина S это предпочтительный вариант скрининга. Тестирование не должно проводиться во время беременности. И в идеале, не должно проводиться при приеме антикоагулянтной терапии. Уровни общего или свободного протеина С < 65 МЕ/dL считаются дефицитом. Однако в проспективном семейном когортном исследовании с участием 1143 родственников с различными тромбофильными дефектами только молодые родственники с уровнем протеина S меньше, чем 5-й перцентиль (<41 МЕ / дл) или меньше, чем 2,5-й перцентиль (<33 МЕ / дл) были подвержены более высокому риску возникновения первого венозного тромбоза по сравнению с таковыми с нормальным уровнем(> 91 МЕ / дл). В общей популяции людей с первым ВТЭ, но без семейного анамнеза тромбофилии, увеличение OR для первого эпизода ВТЭ было обнаружено только в том случае, если уровень свободного протеина S составлял <33 МЕ / дл.
  • Дефицит протеина С — Функциональные анализы обычно проводят с помощью амидолитических методов с использованием змеиного яда для активации протеина С; также допустимы функциональные анализы с использованием конечного времени свертывания крови.
  • Мутации протромбина G202010A — диагностика мутации протромбина G20210A методом ПЦР проста, поскольку мутация включает одно базовое изменение (точечную мутацию), которое может быть обнаружено генетическим тестированием, которое не зависит от интеркуррентной болезни или приема антикоагулянтов.
  • Антифосфолипидные антитела — диагноз антифосфолипидного синдрома (AФС) основан на сочетании клинических признаков и лабораторных данных. Тестирование у пациентов с подозрением AФС включает определение IgG и IgM-антител к кардиолипину и бета2-гликопротеину I и функциональный анализ для определения волчаночного антикоагулянта.

 

Тесты, которые не следует проводить

 

Авторы рекомендуют не проводить следующие тесты как часть скрининга на тромбофилию:

 

  • Уровень гомоцистеина
  • Полиморфизм MTHFR (C677T, A1298C)
  • PAI-1 полиморфизм.

 

В США уровень гомоцистеина снизился, с тех пор как стали проводить обогащение

муки фолатами, таким образом меньшее количество пациентов с ВТЭ имеют высокий уровень гомоцистеина. Беременным женщинам регулярно назначают витамины, содержащие фолиевую кислоты, чтобы снизить риск возникновения дефектов нервной трубки. Кроме того, высокий уровень гомоцистеина, как известно, является более слабым фактором риска для ВТЭ или артериального тромбоза, чем сообщается в более ранних исследованиях (OR 1.2-1.6 по сравнению с 2), а интервенционные исследования с добавлением витамина B, хотя и у небеременных пациентов, не показывают сокращения уровня артериальных или венозных тромботических событий.

Так же не рекомендуется проводить тестирование на полиморфизмы MTHFR (C677T, A1298C). Гомозиготность для этих генетических вариантов является относительно распространенной причиной умеренно повышенного уровня гомоцистеина плазмы в общей популяции, часто возникающей в связи с уровнями фолата сыворотки на нижней границе нормы. Высококачественные эпидемиологические исследования не обнаружили значительного увеличения риска ВТЭ среди лиц, гомозиготных по полиморфизмам MTHFR.

Распространенность полиморфизма PAI-1 (4G / 5G) очень высока (приблизительно 50 процентов) у общей популяции и 20-25 процентов из них являются гомозиготными 4G / 4G «тромбогенного» генотипа. Это связано с двукратным увеличением уровня PAI-1.  По мнению автора, имеющиеся исследования, связывающие эти генотипы с преэклампсией и другими неблагоприятными результатами беременности, имеют много ограничений и не дают никаких доказательств для тестирования женщин с неблагоприятным исходом беременности.

 

*********************

Профилактика ВТЭ

 

Дородовая профилактика

В идеале антикоагулянтная терапия должна быть начата в первом триместре, так как риск ВТЭ увеличивается на ранних сроках беременности. Антикоагулянтная терапия должна быть прекращена при начале родов или до запланированной индукции или кесарева сечения для минимизации риска геморрагических осложнений, в том числе связанных с применением нейроаксиальной анестезии;

Послеродовая профилактика

Схема приема антикоагулянтов в послеродовом периоде должна оставаться такой же. В некоторых случаях рекомендуют даже более агрессивные схемы лечения в послеродовом периоде. Иногда послеродовая профилактика показана женщинам, которые не принимали антикоагулянты до родов. После вагинальных родов гепарин можно применять через 4-6 часов. После кесаревого сечения – через 6-12 часов. Варфарин можно начинать применять сразу после родов.

 

Антикоагулянтная терапия

 

Дородовая терапияПослеродовая терапия
Тромбофилия низкого риска с анамнезом ВТЭ или тромбофилия высокого риска без анамнеза ВТЭАнтикоагулянтная терапия (средняя доза)Антикоагулянтная терапия (средняя доза)
Тромбофилия низкого риска без анамнеза ВТЭНаблюдение без антикоагулянтной терапии. Антикоагулянтная терапия может быть назначена некоторым пациентам с дополнительными факторами риска тромбоза.Профилактическая антикоагулянтная терапия для женщин после кесаревого сечения
Тромбофилия высокого риска с анамнезом ВТЭ при приеме антикоагулянтовАнтикоагулянтная терапия (терапевтическая доза)Антикоагулянтная терапия (терапевтическая доза)

 

Использование гепарина во время беременности

 

ГепаринДозаДоза
Низкомолекулярный гепарин (НМГ)Профилактическая дозаЭноксипарин 40 мг п/к 1 раз в сутки
Дальтепарин 5000 ед п/к 1 раз в сутки
Средняя дозаЭноксапарин 40 мг п/к 1 раз в сутки увеличивая до 1 мг/кг 1 раз в сутки
Дальтепарин 5000 ед п/к 1 раз в сутки увеличивая до 100 ед/кг 1 раз в сутки
Терапевтическая дозаЭноксапарин 1 мг/кг каждые 12 часов
Дальтепарин 100 ед/кг каждые 12 часов
Нефракционированный гепарин (НФГ)Профилактическая доза5000 ед п/к дважды в день
Средняя доза1 триместр: 5000-7000 ед каждые 12 часов
2 триместр: 7500-10000 ед каждые 12 часов
3 триместр: 10000 ед каждые 12 часов
Терапевтическая дозаДозируйте каждые 12 часов, чтобы уровень АЧТВ был в 1.5-2 раза выше базового через 6 часов после дозы.

 

Послеродовая антикоагулянтная терапия может быть начата через 4-6 часов после вагинальных родов или 6-12 часов после кесаревого сечения если нет выраженного кровотечения или риска выраженного кровотечения.

К тромбофилии низкого риска отнесены женщины, гетерозиготы FVL или PGM, женщины с дефицитом протеина С или протеина S

К тромбофилии высокого риска отнесены женщины с дефицитом антитромбина, гомозиготы FVL или PGM, двойные гетерозиготы FVL и PGM.

Для женщин с тромбофилией высокого риска и анамнезом неспровоцированного ВТЭ или повторяющегося ВТЭ и длительного приема антикоагулянтов до беременности рекомендуется назначение терапевтических доз НМГ и при наличии дефицита антитромбина лечение концентратом антитромбина в перипартальном периоде.

 

Другие рекомендации:

 

Американская коллегия специалистов в области торакальной медицины (АССР) рекомендует учитывать личный и семейный анамнез при лечении таких пациентов. Для женщин с тромбофилией высокого риска без анамнеза ВТЭ они рекомендуют только послеродовую антикоагулянтную терапию. Если в личном или семейном анамнезе есть ВТЭ – дородовую и послеродовую антикоагулянтную терапию.

 

ACOG также учитывает личный и семейный анамнез ВТЭ

 

 

 

 

Рекомендации ACOG

 

Дородовая терапияПослеродовая терапия
Тромбофилия низкого риска без анамнеза ВТЭНаблюдение без антикоагулянтной терапииПослеродовая антикоагулянтная терапия для пациентов с дополнительными факторами риска
Тромбофилия низкого риска с семейным анамнезом ВТЭНаблюдение без антикоагулянтной терапииПослеродовая антикоагулянтная терапия средними дозами НМГ/НФГ
Тромбофилия низкого риска с одним эпизодом ВТЭ в анамнезе, не получающие постоянную антикоагулянтную терапиюПрофилактическая или средняя доза НМГ/НФГ или наблюдение без антикоагулянтной терапииПослеродовая антикоагулянтная терапия средними дозами НМГ/НФГ
Тромбофилия высокого риска без анамнеза ВТЭНаблюдение без антикоагулянтной терапии или профилактическая доза НМГ/НФГПослеродовая антикоагулянтная терапия
Тромбофилия высокого риска с одним эпизодом ВТЭ в анамнезе или семейным анамнезом ВТЭ не получающие постоянную антикоагулянтную терапиюПрофилактическая, средняя или отрегулированная доза НМГ/НФГПослеродовая антикоагулянтная терапия, средняя или отрегулированная доза НМГ/НФГ в течение 6 недель (терапевтическая доза должны быть такая же, как и во время беременности)
Нет тромбофилии, но в анамнезе ВТЭ, связанный с временным фактором риска, которого сейчас нет (не включая беременности и прием эстрогенов)Наблюдение без антикоагулянтной терапииПослеродовая антикоагулянтная терапия
Нет тромбофилии, но в анамнезе ВТЭ связанный с беременностью или приемом эстрогеновПрофилактическая доза НМГ/НФГПослеродовая антикоагулянтная терапия
Нет тромбофилии, но в анамнезе идиопатический ВТЭ, не получающие постоянную антикоагулянтную терапиюПрофилактическая доза НМГ/НФГПослеродовая антикоагулянтная терапия
Тромбофилия или нет тромбофилии, в анамнезе с двумя или более эпизодами ВТЭ не получающие постоянную антикоагулянтную терапиюПрофилактическая или терапевтическая доза НМГ/НФГПослеродовая антикоагулянтная терапия или терапевтическая доза НМГ/ГФН в течение 6 недель
Тромбофилия или нет тромбофилии, в анамнезе с двумя или более эпизодами ВТЭ получающие постоянную антикоагулянтную терапиюТерапевтическая доза НМГ или НФГВозобновление длительной антикоагулянтной терапии.

 

Режим антикоагулянтной терапии

 

Доза
Профилактическая доза НМГЭноксапарин 40 мг п/к один раз в сутки
Дальтепарин 5000 ед п/к один раз в сутки
Тинзапарин 4500 ед п/к один раз в сутки
Терапевтическая доза НМГ (также терапевтической отрегулированная по весу)Эноксапарин 1 мг/кг каждые 12 часов
Дальтепарин 200 ед/кг один раз в сутки
Тинзапарин 175 ед/кг п/к один раз в сутки
Дальтепарин 100 ед/кг каждые 12 часов
Мини-профилактическая доза НФГНФГ, 5000 ед п/к каждые 12 часов
Профилактическая доза НФГНФГ, 5000-10000 ед п/к каждые 12 часов
В 1 триместре: 5000-7500 ед п/к каждые 12 часов
Во 2 триместре: 7500-10000 ед п/к каждые 12 часов
В 3 триместре: 10000 ед п/к каждые 12 часов за исключением случаев повышения АЧТВ
Терапевтическая доза НФГ (также терапевтической отрегулированная по весу)НФГ 10000 ед или больше п/к каждые 12 часов. (целевой уровень АЧТВ 1.5-2.5 через 6 часов после инъекции)
Послеродовая антикоагулянтная терапияПрофилактическая доза НМГ/НФГ от 4 до 6 недель
или
Антагонист витамина К от 4 до 6 недель с целевым МНО от 2 до 3, с перекрестной терапией НМГ или НФГ до тех пор, пока МНО не будет 2.0 или более.

 

Профилактика осложнений беременности:

 

Как уже было указано выше, нет достоверных доказательств связи между наследственной тромбофилией и преэклампсией, ЗРП, отслойкой плаценты. Поэтому, антикоагулянтная терапия не рекомендуется женщинам для профилактики этих состояний.

 

Потеря плода

 

Существует некоторые доказательства ассоциации между наследственной тромбофилией и поздней потерей плода. Хотя совокупность доказательств не поддерживает профилактическую антикоагулянтную терапию для улучшения исхода беременности у подавляющего большинства пациентов, авторы рассматривают антикоагулянтную терапию на индивидуальной основе после учета медицинского и акушерского анамнеза, гистопатологии плаценты и других потенциальных причин неблагоприятного исхода беременности. Например, можно предложить лечение средней или терапевтической дозой НМГ пациентке с наследственной тромбофилией и потерями плода в третьем триместра, связанными с децидуальной васкулопатией и мультифокальным инфарктом плаценты, но без анамнеза преэклампсии или ВТЭ. Эти случаи встречаются редко, и нет четких доказательств такого подхода; снижение риска ВТЭ является дополнительным преимуществом.

 

Наблюдение за плодом и срок родов

 

Учитывая, небольшое повышение риска мертворождения у беременных с тромбофилией, которые получают или не получают профилактическую антикоагулянтную терапию, авторы рекомендуют еженедельную оценку состояния плода при помощи нестрессового теста, с 36 недель беременности, родоразрешение на 39 неделе беременности при отсутствии акушерских осложнений, требующих более ранних родов. Для женщин, которые были на антикоагулянтной терапии, гепарин следует прекратить до индукции родов, чтобы снизить риск материнского кровотечения, включая нейроаксиальную гематому у пациентов, которые предпочитают нейроаксиальную анестезию.

 

Выводы и рекомендации

 

  • Женщины с наследственными тромбофилиями подвергаются более высокому риску тромбоэмболических осложнений.
  • Исследования выявили связь между некоторыми типами тромбофилии и неблагоприятными исходами беременности, но абсолютный риск мал и значительно варьируется в разных исследованиях. Наиболее крупные проспективные когортные исследования не смогли установить последовательную связь между наследственными тромбофилиями и неблагоприятными исходами беременности в группах с низким уровнем риска.
  • Авторы проводят скрининг на тромбофилию, когда результаты повлияют на выбор терапии и избегают скрининга, когда лечение показано из-за специфических факторов риска пациента. К подходящим кандидатам для скрининга относятся женщины в репродуктивном возрасте с анамнезом ВТЭ, связанным с временным фактором риска (например, перелом бедренной кости, хирургическое вмешательство или длительная иммобилизация) и бессимптомные женщины (без предшествующего ВТЭ), планирующие беременность, у которой есть родственник первой степени с ВТЭ до 50 лет и тромбофилией высокого риска. По возможности, лабораторные исследования должны проводиться через некоторое время после тромботического события, не во время беременности и приема антикоагулянт ной терапии.
  • Авторы не рекомендуют скрининг наследственной тромбофилии у женщин с привычным невынашиванием или потерей плода, ЗРП или преэклампсией (класс 1B). Есть все больше доказательств, что введение антикоагулянтов не улучшает исход беременности.
  • Авторы рекомендуют не проводить профилактическую антикоагулянтную терапию во время беременности для профилактики плацентарно-опосредованных осложнений беременности.
  • При отсутствии акушерских осложнений таких как преэклампсия, ЗРП или отслойка плаценты, авторы рекомендуют еженедельно оценивать состояние плода при помощи нестрессового теста после 36 недель гестации и родоразрешение в сроке 39 недель.

Наследственная тромбофилия

Склонность к патологическому свертыванию крови, или тромбофилия может обнаруживаться у пациентов, столкнувшихся с опасным состоянием — тромбозом 1. И у многих из них склонность к повышенному тромбообразованию передалась по наследству. Почему развивается наследственная тромбофилия. Какие симптомы появляются при данном состоянии, как ее диагностировать и лечить?

Генетические факторы

Тромбофилия, которая передается по наследству, — генетически обусловленная склонность к формированию тромбов. При сочетании двух и более нарушений в системе свертывания выраженные тромботические расстройства могут развиваться уже в раннем детстве. Однако чаще наследственное повышение свертываемости крови вызвано одним нарушением, которое выявляется случайно при лабораторном исследовании крови 2.

Выделяют два основных типа тромбофилий: гематогенные, связанные с изменениями свертывающей системы крови, и негематогенные. На сегодня известны как минимум 20 генетических факторов, связанных с развитием заболевания. Их разделяют на три группы

2:

  1. Установленные:

    • фактор V Лейден — мутация, при которой из-за замены аминокислот в белковой цепи V фактора свертывания он становится устойчивым к действию одного из основных противосвертывающих агентов, активированного протеина С.
    • Мутация G20210А протромбина II, при которой изменяется уровень фактора свертывания крови II протромбина.
    • Дефицит протеина С, инактивирующего факторы свертывания крови Va и VIIIa. Встречается реже, чем две предыдущие мутации, обычно приводит к развитию семейного венозного тромбоза.
    • Дефицит протеина S — кофактора протеина С, который усиливает его противосвертывающую и фибринолитическую активность.
    • • Дефицит антитромбина, основного белкового фактора, который угнетает свертывание крови. Передается по аутосомно-доминантному типу, то есть проявляется только при наличии хотя бы одного дефектного гена.
  2. Неопределённые:

    • Дисфибриногенемия — состояние, при котором содержание фибриногена соответствует норме, однако сама молекула фибриногена изменена. Чаще передается по аутосомному типу наследования, то есть для проявления заболевания дефектный ген должен передаться от обоих родителей. Обычно проявляется умеренными кровотечениями на фоне травмы или хирургического вмешательства.
    • Гипергомоцистеинемия. Может быть одновременно и наследственным, и приобретенным нарушением 2. Связана с редкими генетическими поломками, которые приводят к повышению концентрации гомоцистеина в моче, плазме крови. Гомоцистеин проявляет выраженный токсический эффект, повреждая внутреннюю поверхность сосудов, значительно увеличивая риск тромбозов.
  3. Редкие.

    К редким факторам тромбофилии относятся повышение концентрации факторов свертывания крови VIII, IX, XI, VII, XII, дефицит плазминогена, активация тканевого плазминогена, повышение липопротеина А, полиморфизм гликопротеина тромбоцитов, дефект гена тромбомодулина, другие факторы.

Как проявляется тромбофилия?

Наличие тромбофилии можно заподозрить при следующих состояниях 2:

  • Повторная венозная тромбоэмболия
  • Венозный тромбоз в возрасте младше 40 лет
  • Венозная тромбоэмболия у родственников
  • Тромбоз необычной локализации, например, брыжеечной вены, почечной вены, печени, церебральный тромбоз.

Необходимо отметить, что чаще всего тромбофилия приводит к тромбозу вен, однако недостаточность протеинов С, S и антитромбина могут проявляться также тромбозами в артериях. Последние становятся причиной инфаркта миокарда и острого нарушения мозгового кровообращения — инсульта.

Диагностика тромбофилии

Своевременная диагностика генетической (наследственной) тромбофилии играет важную роль в прогнозе заболевания. Раннее выявление заболевания позволяет внести необходимые коррективы в образ жизни и таким образом предупредить патологическое тромбообразование.

Поскольку передающаяся по наследству тромбофилия может быть связана с различными генетическими факторами, диагностика ее носит комплексный характер. Задача врача — подтвердить или опровергнуть наличие мутаций, связанных с нарушением свертывающей активности крови.

К числу анализов, которые придется сдать при подозрениях на наследственную тромбофилию, относятся3:

Развернутая коагулограмма с определением уровня факторов свертывания крови, физиологических антикоагулянтов.

Коагулограмма позволяет выявить отклонения в системе гемостаза и определить тип тромбофилии, недостаточность каких именно факторов свертываемости наблюдается.

  • Определение уровня гомоцистеина, позволяющее диагностировать гипергомоцистеинемию.
  • Определение содержания тромбомодулина, активности фактора Виллебранда, а также концентрации эндотелина-1, необходимые для получения информации о возможном поражении сосудов вследствие тромбофилии.
  • Генетическое исследование полиморфизма генов тех факторов, которые участвуют в гемостазе.

Наследственная тромбофилия и беременность

Связь между передаваемыми по наследству тромбофилиями и осложнениями беременности, например, преэклампсией, эклампсией, самопроизвольным прерыванием беременности, задержкой развития плода, отслойкой плаценты до сих пор остается противоречивой4. И тем не менее, некоторые акушерские осложнения все же вызваны тромбофилиями.

Так, ряд исследований свидетельствует о возможной связи между потерей плода во втором и третьем триместрах беременности с наличием наследственной тромбофилии6. Это объясняется нарушением кровообращения в сосудах плаценты вследствие формирования в ней тромбов. Однако важно подчеркнуть, что самопроизвольные потери плода на ранних сроках беременности (в первом триместре) чаще не имеют отношения к тромбофилии.

Тем не менее, наличие тромбофилии, которая заложена генетически, у беременных женщин может повышать риск венозных тромбоэмболических осложнений

5. Даже в норме, у здоровых женщин во время беременности свертывающая система крови активируется: наблюдается физиологическая гиперкоагуляция (повышение свертываемости крови), также имеется венозный застой. Однако, у беременных женщин, страдающих тромбофилией, коагуляция еще более увеличивается, что и может приводить к повышению риска тромбообразования, прежде всего в венозных сосудах7.

Формированию венозного застоя у будущих мам может способствовать и снижение физической активности, например, при некоторых осложнениях беременности, а также после кесарева сечения 7.

Диагностика тромбофилии при беременности затруднена, поскольку ряд показателей повышается как при патологии, так и у здоровых женщин, причем чем больше срок беременности, тем выше риск тромбоза. Чтобы поставить диагноз, прибегают к генетическому исследованию, которое обычно проводится по рекомендации лечащего врача при наличии определенных показаний, например, при наличии перенесенного венозного тромбоза нижних конечностей или наличии венозных тромбозов у близких родственников.

Профилактика тромбозов

Профилактика тромбозов при тромбофилии в большинстве случаев основана на изменении образа жизни. Пациентам рекомендуют избегать тяжелых физических нагрузок и травм, при этом сохраняя прежний объем физической активности. Важная мера профилактики — ношение компрессионного трикотажа. Врачи всегда принимают решение о профилактических мерах строго индивидуально после оценки тромботического риска.

Список литературы
  1. Kyrle P.A., Rosendaal F.R., Eichinger S. Risk assessment for recurrent venous thrombosis //Elsevier.2010;376(9757):2032–2039.
  2. Khan S., Dickerman J.D. Hereditary thrombophilia. // Thromb. J. BioMed Central. 2006;4:15.
  3. Васильев С.А., Виноградов В.Л., и соавт. Тромбозы и тромбофилии: классификация, диагностика, лечение, профилактика // РМЖ — 2013.- № 17. — С.896.
  4. Robertson L. et al. Thrombophilia in pregnancy: a systematic review // Br. J. Haematol. Blackwell Science Ltd.2006;132(2):171–196.
  5. Sibai B.M., How H.Y., Stella C.L. Thrombophilia in pregnancy: Whom to screen, when to treat. 2007;19(1):50–64.
  6. Battinelli E.M., Marshall A., Connors J.M. The role of thrombophilia in pregnancy. // Thrombosis. Hindawi.2013; 2013:516420.
  7. Андрияшкин А.В. Российские клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений // Флебология — 2015. –Т. 9. – № 2. –С.1–52.

SARU.ENO.19.03.0436

Тромбофилия при беременности — Лечение и наблюдение в ВАО

Тромбофилия при беременности без поддерживающей терапии и профилактического лечения в большинстве случаев приводит к неблагоприятному исходу. Хотя многие современные медицинские источники называют тромбофилию мягким фактором риска потери беременности, наш опыт говорит об обратном. Заболевание провоцирует повторные выкидыши, задержку в развитии плода и даже смерь плода, способствует отслойке плаценты. В нашей клинике пациентки с таким диагнозом не редкость. О том, что мы выводим на естественные роды и под нашим наблюдением беременность заканчивается рождением здорового малыша, рассказывают друг другу наши счастливые мамочки. Беременности в отягощенным анамнезом ведет главный врач клиники Маринэ Исаковна Амян.

Тромбофилия при беременности по статистике является причиной привычного невынашивания в 17% случаев обращения к нам женщин с проблемой самопроизвольных выкидышей. Самое опасное в данном случае это то, что выкидыши происходят в период 10-12 недель, в это время большинство женщин не стоит на учете в женской консультации, а некоторые женщины с нерегулярным циклом могут и не знать, что беременны.

Тромбофилия при беременности

Амян Маринэ Исаковна — доцент, к.м.н., главный врач, акушер-гинеколог «Диамед»

Сейчас считается 1-2 выкидыша нормой. Это связывают с плохой экологией, переутомяемостью, неправильным питанием. Женщина два раза переживает выкидыш, беременеет снова, а вы представляете как изнашивается матка? Ко мне на прием пришла женщина с шестой беременностью, — приводит пример из своей практики Маринэ Исаковна Амян, главный врач, акушер-гинеколог, гинеколог-эндокринолог. Только одна её беременность завершились родами.

Семья запланировала второго малыша и его никак не удавалось выносить. У Светланы, так звали пациентку, на момент обращения шла восьмая неделя беременности. Женщина не понимала, что происходит, потому что никаких симптомов перед выкидышами она не испытывала. Боли начинались уже в процессе самопроизвольного аборта. Все предыдущие неудачные беременности женщина наблюдалась в женской консультации, у нее был подтвержденный диагноз — генетическая тромбофилия. А также отягощенный анамнез: тиреотоксикоз, узловой зоб, миопия, хроническое носительство инфекций, включая ВПЧ. Женщину до 12 недель не ставили на учет, да она и не дохаживала до этого времени, выкидыши случались раньше.

Отчаявшись, она обратилась за помощью в нашу клинику. По совету знакомой Светлана пришла ко мне с историей своего заболевания, документами, анализами и исследованиями. Как я уже сказала, шла восьмая неделя и приближался критический срок, когда случались выкидыши. Женщина заметно нервничала и волновалась. По исследованиям картина сразу прояснилась, мы назначили пациентке дополнительное обследование, взяли кровь, сделали УЗИ. Так как выкидыши у Светланы приходились на первый триместр, нам нельзя было медлить ни минуты. И мы начали лечение в тот же день.

Первый раз мы, что называется, выдохнули, когда пациентка вступила во второй триместр беременности. Далее мы поэтапно смогли предотвратить следующие возможные осложнения:

  • ограничение внутриутробного роста
  • плацентарная недостаточность
  • повышенное кровяное давление
  • преждевременные роды

В течение беременности мы постоянно измеряли уровень крови, делали УЗИ с пренатальным тестом, мониторили сердечный ритм плода. Это был тяжелый труд врача и пациентки. Но мы справились. Три месяца назад Светлана во второй раз стала мамой, родила прекрасную девочку и недавно она приходила к нам, чтобы познакомить со своей долгожданной малышкой.

Лечение и профилактика тромбофилии в «Диамед»

Тромбофилия при беременности может являться причиной выкидыша. Но есть и ряд других факторов, которые влияют на нормальное вынашивание. Никогда нельзя отдельно рассматривать какое-то одно заболевание. Только комплексный подход и всесторонне постоянное наблюдение могут помочь вам в исполнении самой главной мечты вашей жизни — стать родителями.  Для медицины нет ничего невозможного, точная диагностика и верные эффективные программы лечения обязательно помогут вам справиться с любым недугом. Главное — приходите к врачу, приходите в нашу клинику, на ждите, что вот-вот вторая или третья беременность завершится благополучно. С каждым выкидышем вы теряете здоровье и уменьшаете свои шансы на рождение здорового малыша.


Если вы хотите попасть на прием к Маринэ Исаковне, позвоните по телефону 8 (495) 221-21-14 или оставьте заявку в форме записи на нашем сайте, расположенной в конце статьи. Также вы можете выбрать ближайшую к вам клинику, где вам будет оказана не менее квалифицированная помощь:

  • Клиника в Митино 8 (495) 212-90-47
  • Клиника в Текстильщиках 8 (499) 322-23-97
  • Клиника в Марьиной Роще 8 (495) 221-21-16

Профилактика тромбофилии

  • Пейте больше жидкости, избегайте обезвоживания, оно может способствовать образованию тромбов.
  • Двигайтесь каждый час, не сидите в неподвижном состоянии долго.
  • Будьте осторожны с лекарствами после беременности. Противозачаточные таблетки или гормональная заместительная терапия могут увеличивать риск возникновения сгустков крови.
  • Удерживайте вес в норме. Избыточный вес или ожирение увеличивают риск развития тромбофилии.
  • Не курите, это сохранит ваши сосуды здоровыми.

 


Источник. Статья подготовлена по материалам, предоставленным акушером-гинекологом, кандидатом медицинских наук, доцентом  кафедры по постдипломной подготовке Тульского государственного университета Амян Маринэ Исаковны. Врач высшей категории, Отличник здравоохранения, стаж работы по специальности с 1994 года. Опубликовала 45 научных труда, в том числе 5 методических рекомендаций, 5 учебно-электронных диска, 4-методических пособия, 6- учебных руководств, 3 аналитических отчета.Эксперт по репродуктивному здоровью Фонда народонаселения ООН.Инструктор ALSO по неотложной акушерской помощи.Методолог по доказательной медицине.


Беременность и роды при тромбофилии

Тротбофилия — это патология, при которой отмечается повышенная свёртываемость крови, что в свою очередь представляет опасность тромбообразования. Чрезмерная свёртываемость и излишнее образование тромбов опасны тем, что могут привести к закупорке сосудов сгустками крови.

Особенности болезни

Это заболевание может иметь приобретённую форму, связанную с образом жизни и наличием хронических болезней, а также наследственную предрасположенность, когда оно вызвано мутацией генов. Установлено, что болезнь одного из родителей приводит к врождённой тромбофилии в 50% случаев. Соответственно, при наличии патологии у обоих родителей, риск заболевания у детей увеличивается.

Среди видов наследственной тромбофилии наиболее распространена болезнь, вызванная мутацией гена V фактора, называемая иначе мутацией Лейдена. Этот вид наследственного заболевания с мутациями на молекулярно-генетическом уровне составляет основную причину, приводящей к смертности и инвалидизации больных по всему миру.

Результатом негативного влияния генетических факторов на кровеносные сосуды, приводящему к нарушениям работы сердечно-сосудистой системы и препятствующему поступлению необходимых питательных веществ к плоду при беременности, является развитие состояния гипергомоцистеинемии. Иными словами, — это рост специального компонента – гомоцистеина в крови. Высокие показатели гомоцистеина в организме вызывают образование в крови микротромбов и опасны также осложнениями в виде атеросклероза сосудов и инсультов.

Диагностика заболевания

Для диагностики тромбофилии необходимо провести комплекс определённых исследований, среди которых обязательно нужно сдать следующие анализы:

  1. Общий анализ крови, направленный на установление базовых показателей (эритроциты, тромбоциты и др.).
  2. Биохимический, расширенный анализ, позволяющий оценить свёртываемость крови.
  3. Кровь на коагулограмму для комплексного исследования венозной крови на свёртываемость.
  4. Анализ на полимеразную цепную реакцию (ПЦР) сдают для уточнения генетического происхождения заболевания.
  5. Молекулярно-генетический анализ на определение фолатного цикла с целью выявления мутации генов.
  6. Исследование крови на гомоцистеин для оценки вероятности развития патологий сердечно-сосудистой системы.
  7.  Анализы на генетические факторы тромбофилии, необходимые для обнаружения генетической предрасположенности к образованию тромбов.

При необходимости лечащий врач может назначить и дополнительные исследования. Окончательная постановка диагноза и назначение лечения производится доктором после тщательного изучения результатов всех проведённых обследований и возможных консультаций со специалистом – гематологом.

Влияние болезни на беременность

Если у беременной женщины анализы показывают повышенную свёртываемость крови, то это не всегда является патологией. Дело в том, что в ходе подготовки женщины к родам, её организм включает природный механизм защиты её от чрезмерной кровопотери. Для подтверждения диагноза тромбофилия в таком случае необходимо провести ещё ряд исследований, среди которых очень важен скрининговый анализ на выяление генных аномалий. В ходе данного исследования проверяется присутствие антифосфолипидного синдрома и прочих факторов, которые могут привести к заболеванию.

Наличие у беременной врождённой формы тромбофилии и связанная с этой болезнью повышенная вязкость крови, могут стать причиной раннего прерывания беременности, гибели плода и выкидышам из-за образования тромбов в сосудах плаценты, а также делать неудачными попытки ЭКО. Коварность этого заболевания в том, что она протекает бессимптомно для беременной. На этапе планирования зачатия, болезнь может стать причиной отсутствия беременности. На поздних сроках беременности могут проявиться такие последствия заболевания, как:

  • токсикоз;
  • стойкая гипертензия;
  • гипоксия плода;
  • замедленное развитие;
  • замерший плод.

Очень опасным последствием тромбофилии при беременности, нередко приводящим к смерти роженицы, является тромбоэмболия лёгочной артерии, а также вероятность развития инфарктов и инсультов, вызванных закупориванием сосудов головного мозга или сердца.

Поэтому для женщины, планирующей беременность, очень важен и актуален вопрос своевременного принятия профилактических мер ещё до зачатия ребёнка. Возможности современной медицины позволяют врачу-гинекологу на сегодняшний день при своевременном обращении пациенток с тромбофилией принять необходимые меры для успешного разрешения беременности и рождения здорового малыша.

Гайдарова Арапат Эльдаровна,врач гинеколог-эндохирург в Махачкале, Заслуженный врач РД, кандидат медицинских наук.

Телефон для записи на приём: +7 988 293 59 59.

Количество просмотров материала: 2264

Ведение беременности с проблемами гемостаза

1. Чем отличается ведение «обычной» беременности от осложненной генетической тромбофилией?

По сути, любую беременность, даже на первый взгляд, «обычную» следует вести тщательно и внимательно, придерживаясь не только стандартных протоколов, но и дополнительных обследований, если необходимость в таковых возникает. Если же речь идет о беременности с факторами риска нарушений гемостаза, то это потребует дополнительного мониторинга как состояния гемостаза (гемостазиограммма с D-димером в динамике и другие анализы), так и течения беременности и здоровья плода и женщины.

2. Если выявлена генетическая тромбофилия, это значает, что нужно наблюдаться при беременности не только у гинеколога, но и у гематолога или гемостазиолога?

Выявленная генетическая тромбофилия означает, что ведение беременности требует специальных знаний гинеколога по данной проблеме. В обычном случае дополнительных консультаций гематологов и гемостазиологов не требуется, если вне беременности пациентка не наблюдается у этих врачей.

3. В каким случаях возникает необходимость обследования на генетические тромбофилии?

Необходимость обледования на предмет тромбофилии возникает в следующих случаях:
  • Отягощенный семейный анамнез. Если у родственников зафиксированы случаи сосудистых (а точнее – тромботических) осложнений в возрасте до 50 лет – инсульты, инфаркты, тромбоз глубоких вен, мезентериальные тромбозы, ТЭЛА и любые случаи внезапной неясной смерти. 
  • Любой случай тромбоза у пациентки в анамнезе. 
  • Отягощенный акушерский анамнез. При наличии в прошлом синдрома задержки роста плода, плацентарной недостаточности, отслойке плаценты, антенатальной гибели, двух и более случаев остановки развития плода, гестоза. 
  • Неудачные попытки ЭКО. 
  • При постоянном или эпизодическом повышении уровня антифосфолипидных антител или гомоцистеина. 

4. Как часто нужно сдавать анализы, если выявлены мутации?

Все зависит от того, в каом возрасте и ситуации находится человек. Если речь о беременности, то частоту динамики анализов определяет лечащий врач. Многое зависит от того, какой исходный фон, проводится ли на данный момень терапия и если да, то с какитм результатом.

5. Каките проблемы могут возникнуть при мутациях генов гемостаза?

Различные формы генетической тромбофилии могут стать причиной множества патологических состояний и осложнений:
  • бесплодие, в частности так называемое «бесплодие неясного генеза», скрывающее в себе нарушение имплантации
  • невынашивание беременности
  • синдром задержки внутриутробного роста плода 
  • отслойка нормально расположенной плаценты 
  • преждевременные роды 
  • антенатальная гибель плода 
  • неудачи ЭКО 
  • гестоз

6. Означает ли выявление мутаций  обязательное возникновение каких-либо осложнений?

Безусловно, наличие генетической тромбофилии не является обязательным запуском осложнений, многие женщины без существенных проблем, лекарственной коррекции и даже не зная о том, что являются носителями «особенных» генов гемостаза без проблем вступают в беременность, вынашивают и рожают здоровых детей. Но бесспорно и то, что они входят в группу риска. И именно вопрос предотвращения осложнений, а не их лечения – важнейшая составляющая ведения подобных беременностей.

7. Насколько назначаемые препараты безопасны для беременной и плода?

Все используемые преапарты безопасны как для плода, так и для матери. Безусловно, назначения должны быть скорректированы по дозам, длительности приема, формам препарата не только на основании генетических данных, но и текущего состяния беременности, данных анализов и исходного соматического фона здоровья женщины. Препараты, используемые в ЦИР, проходят серьезную проверку – используются хорошо проверенные препараты, безопасные для плода и будущей мамы.

8. Каждую ли беременность нужно контролировать, если выявлены мутации или достаточно только первую?

Однозначно, каждую. Любой исход предыдущей беременности – как положительный, так и с осложнениями — это результат течения именно той беременности и не отражает перспектив нынешней. Генетические данные неизменны, но каждая беременность протекает в разных условиях, имеет значение многое – возраст женщины, потенциал плода, реакция системы свертывания и т.д.

9. Какие особенности родов при генетической тромбофилии? Это всегда кесарево?

Способ родоразрешения не зависит от наличия генетической мутации.

10. Всегда ли нужно принимать препараты или можно обойтись без лекарств, если анализы хорошие?

Многое ависит от того, какие именно исходные данные по генам, случались ли ранее акушерские осложнения и т.д. Если предположить, что у молодой и здоровой женщины выявлена незначительная форма генетических мутаций, беременность наступила сразу и протекает без клинических осложнений и лабораторных отклонений, то высока вероятность отсутсвия необходимости в терапии, профилактики будет достаточно. Однозначной схемы не существует – кому назначается лечение, а кому нет. В этом и состоит самая главная часть работы врача – анализировать все (!) данные и принимать решение о необходимости лечения. Бытует мнение, что «вроде гемостазиогрмма хорошая, зачем же пить таблетки или делать уколы»? Ответ прост – для того, чтобы и впредь гемостазиограмма оставалась таклй же хорошей. Это же признак благополучного кровоснабжения плода. Ведь если начинать лечение уже после выявления осложнений, то это будет означать запуск патологическизх процесов и попытку их коррекции. А ведь куда легче и правильней не допустить их развития.

11. Кто назначает лечение?

Лечение назначает врач-гинеколог, ведущий беременность. При достаточных знаниях и высокой квалификации никаких дополнительных консультаций не требуется.

12. Как сдавать анализы при лечении.

Главными анализами, контролирующими состояние системы свертывания крови являются гемостазиограмма, D-димер, агрегация тромбоцитов. Сдается кровь из вены, результат может быть готов как через один день, так и раньше, при необходимости срочного ответа. Частоту и объем показателей анализов определяет лечащий врач-гинеколог.

13. Понимает ли обычный гинеколог в гемостазе?

Это вопрос образования, квалификации, опыта, а также специализации медицинского центра, в котором работает врач. Если врач ведет прием в клинике, имеющей собственную лабораторию, многолетний опыт ведения осложненных беременностей с положительным исходом, то можно не смоневаться в правильности выбора.

14. Повышен ддимер, фибриноген и тд — мне куда?

Если при беременности выявляются признаки гиперкоагуляции (то есть высокой свертываемости), то однозначно возникает необходимость дооследования и корекции этого состояния. Нужен врач-гинеколог, имеющий специальные знания по этой проблеме и опыт решения возникающих проблем. Центр иммунологии и репродукции однозначно является не просто сетью медицинских центров, где можно вести беременность. Это многопрофильная клиника с полным лабораторным и инструментальным обеспечением, великолепной командой высококвалифицированных врачей, каждый из которых имеет огромный опыт ведения сложных форм беременностей, бесплодия и невынашивания.

Наследственная тромбофилия и беременность.

Термин «тромбофилия» был предложен в 1965 году относительно нарушений гемостаза у пациентов с дефицитом антитромбина III. В общем, система свертывания крови человека достаточно сложная. На нее влияют многие факторы, которые поддерживают гемостатический баланс. В случае смещения этого баланса за пределы физиологических норм, возникают условия для развития кровотечений и тромбозов.

Одним из факторов, который меняет этот баланс — это наследственная детерминанта. Особенно актуальным является контроль за гемостатическим балансом во время беременности. По данным многих исследований, в структуре причин репродуктивных потерь в первом триместре беременности тромбофилия составляет от 37% до 63%.

Если рассмотреть более подробно, то наследственная тромбофилия в первые месяцы беременности может протекать бессимптомно. Однако, следствием ее может быть: самопроизвольный выкидыш, невынашивание беременности, гибель плода, преэклампсия, преждевременные роды, плацентарная дисфункция, задержка развития плода.

ПРИЧИНЫ ТРОМБОФИЛИИ

Среди научно доказанных причин наследственной тромбофилии и как следствие нарушение репродукции человека (бесплодие, невынашивание) являются мутации генов II фактора F2 и V фактора F5 (Лейденовская мутация), дефицит антитромбина III, дефицит протеина С и дефицит протеина S. Кроме этого, существуют возможные причины — это: дефицит плазминогена, дефицит активатора плазминогена, дефицит кофактора гепарина II, дефицит ХII фактора, избыток ингибитора фибринолиза, высокий уровень гликопротеина плазмы с высоким содержанием гистидина, дисфибриногенемия и гомоцистеинемии.

Согласно протоколу тромбопрофилактики Британского королевского колледжа акушеров-гинекологов всем женщинам во время первого обращения на ранних сроках беременности должен быть оценен риск тромбоза. Среди отягчающих факторов могут быть сопутствующие заболевания (опухоли, серповидно-клеточная анемия, нефротический синдром, варикозное расширение сосудов или их травмы и т.д.), возраст более 35 лет, курение, многоплодная беременность, любое оперативное вмешательство во время беременности, тяжелый токсикоз.

МЕДИКО-ГЕНЕТИЧЕСКОЕ КОНСУЛЬТИРОВАНИЕ

При планировании беременности или на ранних сроках, женщине следует пройти медико-генетическое консультирование с целью оценки риска развития нарушений в системе свертывания крови. Правильная оценка позволит разработать и рекомендовать комплекс мер профилактики или лечения наследственной тромбофилии. Многолетний практический опыт в ГУ «Прикарпатский центр репродукции человека» свидетельствует, что при таком алгоритме репродуктивные потери уменьшаются в несколько раз.

Подытоживая выше описанное, следует отметить, что при планировании беременности, а особенно с применением ВРТ, необходима оценка риска нарушений процессов свертывания крови, учитывая наследственные и сопутствующие факторы. Своевременная специализированная профилактика тромбофилий является залогом рождения здорового ребенка.

 

Что такое тромбофилия при беременности

Что такое тромбофилия и как она может повлиять на беременность?

Этот вопрос интересует многих беременных женщин. Тромбофилия — это врожденная либо приобретенная склонность организма к тромбозам. Врожденная тромбофилия обусловлена некоторыми вариантами генов. К приобретенной тромбофилии относят антифосфолипидный синдром и другие заболевания.

Тромбофилия и беременность

На сегодняшний день общепризнанны следующие негативные эффекты, которые может вызвать наследственная тромбофилия при беременности:

  • венозные тромбоэмболические осложнения у будущей мамы;
  • опасность самопроизвольного аборта на сроке беременности более 10 недель.

Когда нужно обследоваться на наличие тромбофилии?

В том случае, когда есть веские основания предполагать ее наличие и риски ее негативного влияния на течение беременности.

Таким образом, выявлять тромбофилию нужно:

  • При наличии тромботических случаев в личном либо семейном анамнезе. Следует отметить, что не все тромбозы являются показанием к такому обследованию, а только те случаи тромбозов, которых «не должно было бы быть». К примеру, тромбоз вен голени после ее перелома имеет конкретную причину, и тромбофилия здесь ни при чем, соответственно искать ее не нужно. Планирование беременности либо прием гормональных контрацептивов сами по себе также не являются основанием для диагностики наличия тромбофилии.
  • Повторный выкидыш после 10 недель гестации или наличие тромбозов у беременной.
  • Наличие инсультов или инфарктов у ближайших родственников, возникших в молодом возрасте (до 50 лет).

Имплантация эмбриона представляет собой инвазию ворсин трофобласта в спиральные артериолы (мелкие сосуды) эндометрия.

Процесс этот реализуется за счёт ферментов, выделяемых ворсинами трофобласта, которые пробивают слизистую оболочку матки (эндометрий) для прорастания в спиральные артериолы.

Ферментативное расщепление участка эндометрия в месте имплантации сопровождается образованием так называемой «раневой поверхности», на которой происходит свёртывание крови вокруг ворсин трофобласта (плодовый фибриноид) с целью прикрепления и дальнейшей инвазии их в артериолы эндометрия.

Имплантация эмбриона; формирование плаценты; физиологическое течение беременности; здоровый ребёнок – являются звеньями одной цепи.

Так формируется фетоплацентарный комплекс необходимый для физиологического течения беременности.

Повышенная свёртываемость крови не позволяет совершить полноценную инвазию ворсин трофобласта.

 

1. Трофобласт (в месте прилегания к эндометрию это будет плацента, на остальном протяжении — плодовые оболочки)

2. Эмбриобласт — из этой массы клеток формируется в дальнейшем плод

3,4. Железы эндометрия, отвечающие за перестройку внутреннего слоя матки для вынашивания беременности

5,6. Спиральные артериолы эндометрия

6. Спиральная артериола эндометрия, в которой происходит внутрисосудистое свертывание крови

Результат:

  • Отрицательный результат программ ЭКО
  • Привычное невынашивание беременности
  • Осложнённое течение беременности (токсикоз, гестоз )
  • Патология фетоплацентарного комплекса (фетоплацентарная недостаточность, СЗРП (синдром задержки роста и развития плода), преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты)

Причины:

  • Антифосфолипидный синдром / аутоиммунная патология
  • Врождённые дефекты системы гемостаза ( Лейденская мутация, полиморфизм генов факторов свёртывания, протеина С, S, антитромбина ||| )
  • Метаболические нарушения (повышение уровня гомоцистеина)
  • Повышенная агрегация тромбоцитов

Повышенная свёртываемость крови — не заболевание. Это состояние предрасполагающее к определённым последствиям (см. выше). Пусковым механизмом служит высокий уровень стероидных гормонов (стимуляция яичников в программе ЭКО, поддержка лютеиновой фазы после переноса), беременность.

Медикаментозная коррекция состоит в подготовке свёртывающей системы (системы гемостаза) к имплантации эмбриона и длительном поддержании её постоянства в зависимости от звена, где произошёл сбой.

Преимущества клиники

Специализированная клиника (среди наших беременных те, кто шел к рождению ребенка через тернистый путь многолетнего бесплодия. Мы знаем ценность каждого зачатия, поэтому профессионально и трепетно наблюдаем будущих малышей до самого рождения).

Наблюдение беременности в пределах одной клиники – это залог вашего комфорта в столь важный период каждой женщины. Вам не придется параллельно посещать государственную поликлинику, ведь мы собрали все необходимые анализы и обследования, консультации специалистов и документальное сопровождение, необходимые в данный период в три пакета наблюдения беременности:

  • Базовый;
  • Специальный;
  • Все включено.

Подробнее с ними ознакомиться доступно на странице «Программы ведения беременности».

Оформляем все необходимые документы — обменная карта, больничный лист (нет необходимости обращаться в государственную поликлинику, параллельно становиться там на учет).
Оформляем договор на ведение беременности (весь перечень и порядок предоставления услуг регламентирован документально).

У нас можно сделать все необходимые анализы и исследования (своя лаборатория, аппараты УЗИ экспертного класса).

Прием по записи без очередей и ожиданий (все визиты будут скоординированы с целью минимизации посещений – за один визит можно сдать необходимые анализы, пройти УЗИ-скрининг, посетить доктора, наблюдающего беременность).

3 пакета наблюдения с учетом индивидуальных потребностей Вашей беременности.

Для будущих мам мы проводим лекции по уходу за малышом совместно с детским медицинским центром Лины Барской.

Ведение беременных с тромбофилией или венозной тромбоэмболией в анамнезе | Гематология, Образовательная программа ASH

Неблагоприятные исходы беременности нередки; 25% человеческих зачатий заканчиваются выкидышем. Из них 5% женщин переживают 2 или более потерь подряд, а от 1% до 2% имеют 3 или более потерь подряд. 47 Анатомические, хромосомные, эндокринологические или иммунологические проблемы матери или плода выявляются в небольшом числе случаев рецидивирующей потери, но в большинстве случаев причина не идентифицируется.Преэклампсия, ведущая причина заболеваемости и смертности как плода, так и матери, наблюдается в 3–7% беременностей, в то время как отслойка плаценты встречается редко (0,5% беременностей), но сопряжена с высоким риском гибели плода. 48  

Наиболее убедительные данные о связи между тромбофилией и осложнениями беременности получены в исследованиях с участием женщин с антифосфолипидными антителами. Существует значительный интерес в изучении того, связаны ли наследственные тромбофилии с неблагоприятными исходами беременности и может ли это быть улучшено антитромботической терапией.Во многих исследованиях изучалась связь между тромбофилией и осложнениями беременности, часто с разными результатами, , 36, , , , , 49, , вероятно, отражающими неоднородность дизайна исследования, размера выборки, критериев включения, изучаемой популяции, определения исхода и изученной тромбофилии. Однако результаты недавнего систематического обзора, в котором изучались 25 исследований с участием 7167 женщин, подтверждают связь с некоторыми наследственными тромбофилиями и ранней (рецидивирующей) потерей плода, поздней потерей плода, преэклампсией и отслойкой плаценты (, таблица 6 ). 36 Связь между задержкой внутриутробного развития плода (ЗВУР) и тромбофилией остается спорной. В этом систематическом обзоре отмечена тенденция к увеличению риска ЗВУР у женщин с врожденной тромбофилией, однако статистически значимых ассоциаций выявлено не было. 36  

Учитывая неопределенность, связанную с величиной риска, неопределенность, связанную с какими-либо преимуществами профилактики у женщин с тромбофилией (изложенные ниже), и неопределенность в отношении влияния на тревожность и самочувствие у женщин, прошедших скрининг, по сравнению с теми, у которых он не был в наилучших интересах женщин с ранней потерей беременности остается неопределенным.

Ввиду данных, показывающих связь между наследственной тромбофилией и неблагоприятными исходами беременности, клиницисты все чаще используют антитромботическую терапию у женщин с риском этих осложнений. Однако данные об использовании антитромботической терапии у женщин с наследственной тромбофилией и невынашиванием беременности менее убедительны, чем у женщин с антифосфолипидными антителами, и состоят преимущественно из небольших неконтролируемых испытаний или обсервационных исследований.Проспективные когортные исследования беременных женщин с наследственной тромбофилией с привычными потерями беременности показали увеличение частоты живорождений с НМГ по сравнению с предыдущей нелеченой беременностью 50 или одновременными нелечеными пациентами. 51 В исследовании LIVE-ENOX, в котором женщины с наследственной тромбофилией и привычным невынашиванием беременности были рандомизированы для получения одной из двух доз эноксапарина (40 мг/день и 80 мг/день), не было выявлено существенной разницы в исходах беременности между две группы; однако уровень живорождений был выше, чем можно было ожидать, учитывая предшествующие истории пациентов. 52 Было много споров по поводу этого исследования, посвященного его ограничениям, в частности, отсутствию нелеченой контрольной группы, неоднородным критериям включения и риску регрессии к среднему значению при использовании исторической группы сравнения. Недавно Грис и его коллеги сообщили, что лечение эноксапарином в дозе 40 мг в день у беременных женщин с тромбофилией (фактор V Лейден, мутация гена протромбина или дефицит протеина S) и одной предыдущей потерей беременности после 10 недель гестации приводило к значительному увеличению числа живорождений. скорость (86%) по сравнению с низкими дозами аспирина только (29%). 53 Однако это исследование также имеет существенные ограничения, в том числе небольшой размер выборки, отсутствие нелеченой контрольной группы и неадекватное сокрытие распределения. Кроме того, учитывая относительно высокий уровень успешных последующих беременностей после однократного выкидыша, трудно оценить значение этих результатов.

Данные, описанные выше, предоставляют некоторые косвенные доказательства того, что НМГ могут улучшать исход беременности у женщин с наследственной тромбофилией и рецидивирующим невынашиванием беременности или невынашиванием беременности через 10 недель; однако имеющиеся исследования имеют важные методологические ограничения, и нельзя дать четких рекомендаций относительно использования антитромботической терапии у этой популяции пациентов.Решения должны приниматься после обсуждения с пациентом ограничений имеющихся данных, а также потенциальных преимуществ, вреда и стоимости любого вмешательства. Важно отметить, что лечение, предотвращающее потерю плода, может не предотвратить другие осложнения, и в настоящее время недостаточно данных о влиянии антитромботических вмешательств на другие неблагоприятные исходы беременности у женщин с наследственной тромбофилией, чтобы дать какие-либо рекомендации.

Медицинский факультет, Университет Макмастера и Исследовательский центр Хендерсона, Гамильтон, Онтарио, Канада

Роль тромбофилии во время беременности

Тромботическая болезнь является основной причиной перинатальной заболеваемости и смертности во всем мире.Развитие тромбоза во время беременности является многофакторным из-за физиологических изменений во время беременности, которые вызывают состояние относительной гиперкоагуляции, а также физических изменений, ведущих к увеличению стаза, а также эффектов как наследственных, так и приобретенных тромбофилий. В этом обзоре мы обсуждаем влияние каждого из этих факторов на развитие тромбоза, а также доказательства влияния тромбоза, связанного с беременностью, на исход беременности. Затем мы обсудим использование как профилактических, так и терапевтических антикоагулянтов во время беременности и послеродового периода.Мы рассматриваем показания и рекомендации по дозированию для введения антикоагулянтов в контексте обсуждения доказательств, включая отсутствие доказательств и формальных руководств в этой области. Мы кратко рассматриваем роль новых пероральных антикоагулянтов при беременности и делаем вывод, что значительные дальнейшие исследования у женщин с тромбофилиями и тромбозами, связанными с беременностью, могут помочь уточнить лечение этого состояния в будущем.

1. Введение

Риск венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭ) во время беременности высок из-за как физиологических изменений во время беременности, так и дополнительного влияния наследственных и приобретенных тромбофилий.Общая частота венозных тромбоэмболических осложнений при беременности составляет 200 на 100 000 родов [1]. Основной риск возникает в послеродовом периоде, когда заболеваемость увеличивается почти в 2,5 раза и оценивается в 500 на 100 000. Большинство этих событий представляют собой тромбоз глубоких вен, в отличие от более смертельной легочной эмболии. Венозные тромбоэмболические осложнения остаются основной причиной смерти, которая, по оценкам, колеблется от 1,2 до 4,7 на 100 000 беременностей.

Наследственные и приобретенные тромбофилии вносят дополнительный вклад в повышенную предрасположенность к тромботическим событиям.Общее влияние наследственных и приобретенных тромбофилий на небеременных пациентов невелико, и у большинства пациенток никогда не бывает тромботических явлений. Однако во время беременности повышенный риск тромбозов у ​​пациенток с наследственными и приобретенными тромбофилиями может быть значительным и требует внимания, особенно потому, что тромбозы являются ведущей причиной смертности во время беременности. У пятидесяти процентов пациенток с тромбозом во время беременности обнаруживается тромбофилия.

2. Патофизиологические изменения во время беременности

Физиологические изменения, происходящие во время беременности, в основном ответственны за повышенную тромбогенность в перипартальном периоде. Ряд факторов свертывания, включая фактор VII, фактор VIII, фактор X, фактор фон Виллебранда и фибриноген, повышается в результате гормональных изменений. При этом резистентность к активированному протеину С повышается во втором и третьем триместрах, а активность протеина S снижается за счет изменения уровня общего протеина S-антигена [2].Также отмечается увеличение количества ингибиторов фибринолитического пути, таких как активируемый фибринолитический ингибитор (TAFI) и ингибитор активатора плазминогена 1 и 2 (PAI-1 и PAI-2) [3, 4].

Кроме того, физические изменения во время беременности приводят к повышенному тромбообразованию. Повышенное давление на вены таза со стороны беременной матки и снижение кровотока в нижних конечностях приводят к увеличению стаза. Относительная компрессия левой подвздошной вены правой подвздошной артерией при ее прохождении поперек сосуда приводит к увеличению тромбов в левой подвздошной вене [5, 6].Хотя стаз увеличивается на протяжении всей беременности, а боль в ногах и отек чаще возникают в третьем триместре, частота ТГВ относительно равномерно распределяется по триместрам [7].

Сопутствующие заболевания, такие как системная красная волчанка или серповидно-клеточная анемия, а также другие факторы риска, включая ожирение, снижение подвижности, пожилой возраст и курение, увеличивают риск тромбоза. Было подсчитано, что беременные женщины старше 35 лет имеют 1.38-кратное увеличение риска тромбообразования в перипартальном периоде [8]. Женщины, у которых в прошлом были случаи спонтанного свертывания крови, имеют повышенный риск развития второго события с предполагаемой частотой рецидивов 10,9% во время беременности [9].

В целом, как физиологические, так и анатомические изменения беременности проходят через несколько недель после родов, и риск тромбоза остается повышенным (и даже повышенным по сравнению с беременностью) примерно до 6 недель после родов [1].

3. Приобретенные и наследственные тромбофилии
3.1. Приобретенные заболевания

Основной причиной приобретенной тромбофилии, приводящей к повышенному риску ВТЭ во время беременности, является синдром антифосфолипидных антител. Для постановки диагноза синдрома антифосфолипидных антител необходимо соблюдение ряда критериев. Это включает один или несколько эпизодов документального тромбоза и/или повторные (3 или более) ранние выкидыши, произошедшие в первые 10 недель беременности, 1 или более потерь плода, произошедших после 10 недель, или преждевременные роды на сроке ≤34 недель по поводу преэклампсии или плацентарной недостаточности. недостаточность.Эти клинические сценарии также должны сопровождаться определенными лабораторными критериями. Волчаночный антикоагулянт (LAC) должен присутствовать в плазме в 2 отдельных случаях с интервалом не менее 12 недель и/или антикардиолипиновые (aCL) антитела изотипа IgG или IgM (или оба) должны присутствовать в плазме в титрах от средних до высоких (>40). ), или наличие анти-бета2-гликопротеина (анти-b2GPI) изотипа IgG или IgM должно присутствовать в 2 или более случаях снова с интервалом не менее 12 недель [10].

Синдром антифосфолипидных антител был связан с отношением шансов 15.8 для риска свертывания крови во время беременности [8]. Существует четкая связь между антифосфолипидными антителами и невынашиванием беременности [11]. Персистенция антикардиолипинов и волчаночного антикоагулянта тесно связана с повышенным риском тромботических осложнений, связанных с беременностью, однако тактика ведения этих пациенток четко не определена [12].

3.2. Наследственные заболевания

Наследственные тромбофилии присутствуют более чем в 50% случаев ВТЭ, связанных с беременностью. Существует ряд наследственных заболеваний, которые приводят к повышенному риску тромбообразования (таблица 1).



Thrombophilia или общее население Ежегодное заболеваемость первого VTE (%) или беременности (95% CI)

по дефициту
28.2 1,77 1.77 4,69 (1.30-1699)
Дефекта белка C 24.1 1.52 4,76 (2.15-10.57)
Дефицит белка 30.6 1.90 3.19 (1.48-6.86)
фактор V Leiden 70077 7.5 0.49 гомозиготный 34.4.4 (9.86-120.0)
гетерозиготный 8.32 (5.44-12.70)
Prothrombin Gene Mutation 5.2 0.34 0.34 HomoZysyous 26.36 (1.24-559.2)
Гетерозиготные 6.80 (2.46-19.77)

CI: доверительный интервал.

Сюда относятся как точечные мутации, так и дефицит антикоагулянтных белков.Наиболее частыми аномалиями являются мутация фактора V Лейдена и мутация гена протромбина. Эти мутации встречаются у 2–5% населения европеоидной расы, что объясняет основные генетические аномалии, связанные с ВТЭ [13–15]. Мутация фактора V Лейдена вызвана заменой аргинина глутамином в положении аминокислоты 506. Это приводит к конформационному изменению белка, которое способствует резистентности к активированному протеину С за счет нарушения инактивации фактора Va. Мутация протромбина 20210 возникает в результате замены гуанина аденином в некодирующем положении 20210, что приводит к увеличению уровня протромбина в плазме, что, вероятно, связано с повышенной стабильностью мРНК протромбина.44% тромбов, связанных с беременностью, у пациенток с ВТЭ в анамнезе связаны с мутациями фактора V Лейдена [16]. Распространенность мутации протромбина G20210A составляет 17% у пациенток, у которых развилась ВТЭ во время беременности [17].

Риск ассоциированной с беременностью ВТЭ при этих заболеваниях оценивался в недавнем метаанализе, включавшем обзор 9 исследований [18]. Риск гомозиготного фактора V Лейдена для тромбоза связан с отношением шансов 43,4, в то время как гомозиготная мутация протромбина связана с 24.4 отношение шансов. Гетерозиготность по фактору V Лейдена связана с отношением шансов 8,3, тогда как гетерозиготность по протромбину G20210A связана с отношением шансов 6,8. Проще говоря, было подсчитано, что 1 из 500 гетерозигот по фактору V в Лейдене и 1 из 200 гетерозигот по протромбину G20210A испытают тромбоз во время беременности [19].

Дефицит нормальных белков свертывания также может привести к гиперкоагуляции. Нарушения в протеине S, протеине C и антитромбине связаны с тромбофилией во время беременности.Как обсуждалось ранее, изменения этих факторов свертывания происходят как физиологическое проявление беременности. Дефицит этих факторов свертывания крови приводит к более глубоким изменениям уровней свертывания крови. Отношение шансов возникновения ВТЭ во время беременности составляет 4,8 для женщин с дефицитом протеина С, 3,2 для дефицита протеина S и 4,7 для дефицита антитромбина [18]. Риск тромботического события во время беременности у женщин с дефицитом протеина С составляет 1 из 113, 1 из 42 при дефиците антитромбина 2 типа и 1 из 3 при дефиците антитромбина 1 типа [19].

Связь тромбофилии с мутациями MTHFR является спорной. Мутация C667T в гене MTHFR приводит к более высокому уровню гомоцистеина, необходимого для метаболизма витамина B12 и фолиевой кислоты. Как естественное физиологическое следствие беременности уровень гомоцистеина может быть низким [20]. Хотя ранее постулировалось, что связь существует, недавно было показано, что наличие гомозиготных мутаций в гене MRHFR достоверно не связано с повышенным риском ВТЭ во время беременности (отношение шансов 0.7) [21].

Таким образом, можно сделать вывод, что все наследственные тромбофилии, за исключением мутации MTHFR, связаны с повышенным риском ВТЭ во время беременности (таблица 2). На основании этих статистических данных представляется, что наибольший риск возникает у лиц, гомозиготных по мутациям фактора V Лейдена или протромбина 20210, гетерозигот по фактору V Лейдену и протромбину G20210A, а также у лиц с дефицитом антитромбина.

5
5
1
Thrombophilia Беременность (% / беременность) Общий (% / год)

фактор V Leiden Heterozygous 2.1 (0.7-4.9) 0.5 (0.1-1.3)
Протромбиновый ген мутации гетерозигозные 2.3 (0,8-5.3) 0,4 (0,1-1.1)
atiii, белок c или белок s Дефицит 4.1 (1.7-8.3) 1,5 (0,7-2,8)
4. Результаты, связанные с тромбофилией в беременности

Вклад тромбофилий на неблагоприятные результаты во время беременности .Исследования, как правило, небольшие, имеют предвзятость при отборе населения и имеют различия в диагностических критериях. Однако существует ряд нарушений, связанных с тромбофилией, включая преэклампсию, отслойку плаценты, задержку внутриутробного развития и потерю плода.

4.1. Потеря беременности у беременных женщин с наследственными тромбофилиями

Многие исследования пытались решить этот вопрос, но до сих пор существуют разногласия относительно важности тромбофилии в потере плода.Ассоциацию часто трудно выявить из-за присущих беременным проблем с дизайном исследования. Исследования, изучающие роль фактора V Лейдена и мутаций гена протромбина 20210, не являются окончательными, при этом некоторые исследования предполагают важную роль в частоте потери плода, а другие менее ясны [22, 23]. Другое исследование, в котором приняли участие более 5000 женщин, показало, что действительно существует сильная связь между фактором V Лейдена и риском мертворождения с отношением шансов 10,9 [24].В этом исследовании не было установлено подобной связи для ранней потери плода, а мутация гена протромбина не была связана с каким-либо повышенным риском. В небольшом исследовании, в котором участвовало всего 100 беременных женщин, снова была обнаружена связь между фактором V Лейдена и мертворождением, а также мутацией гена протромбина. Однако в этом исследовании с этими мутациями была связана только поздняя потеря беременности, а не ранняя потеря беременности [25]. В исследовании NOHA (Nimes Obstetricians and Hematologist), которое было основано на когорте из более чем 32 000 пациенток в дизайне случай-контроль, из 18% пациенток, перенесших невынашивание беременности, была выявлена ​​четкая связь между гетерозиготностью по фактору V Лейдена. с отношением шансов 3.46 и мутации гена протромбина с отношением шансов 2,60 [26]. Эти потери в основном происходили после десятой недели беременности, при этом на ранних сроках беременности не было обнаружено никаких ассоциаций. Основываясь на этих исследованиях, кажется, что существует связь между фактором V Лейдена и мертворождением, но эта связь невелика, поскольку она была выявлена ​​в проспективном когортном исследовании, которое показало, что риск был низким — 4,2% по сравнению с 3,2% для неносители [27].

Два метаанализа показали, что наличие мутации гена фактора V Лейдена или протромбина 20210 было связано с повышенным риском потери беременности в первом или втором триместре, а также с повторными потерями беременности [18, 28].Роль других тромбофилий менее ясна; метаанализ, проведенный Rey и его коллегами, показал, что дефицит протеина С и антитромбина не был связан с потерей плода, тогда как дефицит протеина S был связан с потерей плода на поздних сроках.

Наиболее убедительным проспективным контролируемым исследованием, изучающим множественные причины тромбофилии и их связь с потерей плода, является исследование EPCOT (European Prospective Cohort on Thrombophilia), в котором приняли участие 843 женщины с тромбофилией, включая 571 женщину с 1524 беременностями по сравнению с 541 женщиной контрольной группы, 395 из которых было 1019 беременностей [29].Частота потери плода была выше у тех женщин, у которых было более одной тромбофилии с отношением шансов 14,3 для мертворожденных. Связь для женщин с одним тромбофилическим состоянием составила 29% по сравнению с 23% в контрольной группе с отношением шансов 1,35. Все тромбофилии имели тенденцию к повышению риска мертворождения или поздней потери плода. Отношение шансов мертворождения для отдельных дефектов составляло дефицит антитромбина 5,2, протеина С 2,3, дефицит протеина S 3,3 и фактор V Лейден 2.0. Однако не было убедительных доказательств связи между тромбофилией и выкидышем на ранних сроках беременности, и было лишь предположение, что роль может играть дефицит антитромбина.

Другое когортное исследование, в котором приняли участие более 490 пациенток, показало отсутствие связи между материнской тромбофилией и невынашиванием беременности на ранних сроках [30]. На самом деле, авторы предположили, что, возможно, у тромбофилии есть защитное преимущество для выживания ранних беременностей с более низкой частотой повторных потерь.Тем не менее, исследование обнаружило умеренную связь с неблагоприятными исходами беременности, включая позднюю потерю плода или мертворождение после 14 недель беременности. В целом, эти исследования предполагают, что наличие сопутствующей тромбофилии связано с поздней потерей беременности или мертворождением, но не с повышенным риском ранней потери беременности.

4.2. Тромбофилия и отслойка плаценты

Отслойка плаценты также связана с сопутствующим тромбофилическим состоянием у беременных, хотя последовательной связи не установлено.Это недавно было поддержано Роке и его коллегами, которые рассмотрели ряд неблагоприятных плацентарных исходов у женщин с тромбофилией [30]. В этом исследовании было обнаружено, что риск отслойки увеличивается по мере того, как количество тромбофилических состояний, переносимых пациентом, увеличивается дозозависимым образом. Наиболее значимая связь между отслойкой и тромбофилией установлена ​​у больных с дефицитом антитромбина. Другие исследования также изучали этот риск, но не выявили четкой связи.Другие исследования показали, что гипергомоцистинемия, но не мутация MTHFR, может быть связана с отслойкой плаценты как при когортном, так и при метаанализе [31, 32]. Следовательно, похоже, что дефицит антитромбина и гипергомоцистинемия могут увеличить риск отслойки плаценты, но статистическая значимость отсутствует.

4.3. Тромбофилия и преэклампсия

Другой плацентарной патологией, связанной с тромбофилией, является преэклампсия, и было подсчитано, что у 40% пациенток с преэклампсией имеется скрытая тромбофилия [33, 34].Однако, как и в отношении других неблагоприятных исходов беременности, данные по-прежнему неоднозначны. Случаи, связанные с тромбофилией, по-видимому, имеют тяжелый фенотип с повышенным риском HELLP (гипертензия, повышенные печеночные пробы и низкие тромбоциты). Исследования, в которых изучались эти ассоциации, трудно интерпретировать из-за проблем статистического анализа, включая неоднородность между исследованиями. Большой метаанализ показал, что фактор V Лейден был связан с преэклампсией с отношением шансов 2.5 при тяжелой артериальной гипертензии во время беременности [35]. Другие исследования, однако, не предоставили таких убедительных доказательств, лишь с небольшим повышенным риском, приписываемым фактору V Лейдена при преэклампсии [36–38]. Сходные результаты были получены в случае мутации гена протромбина, с небольшим риском преэклампсии, связанной с этим состоянием гиперкоагуляции [39-41]. Другие тромбофилии также могут быть связаны с преэклампсией, о чем свидетельствует недавний метаанализ, который обнаружил отношение шансов 12,7 для связи с дефицитом протеина S и 21.Отношение шансов 5 для ассоциации с протеином С [31]. К сожалению, анализ включал множество небольших исследований, которые в целом ослабляли статистический анализ, и нельзя было сделать окончательных выводов.

Другие исследователи также рассматривали вопрос о роли тромбофилий в неблагоприятных исходах беременности, которые приводят к рождению детей с низкой массой тела или задержке внутриутробного развития. Метаанализ, в котором рассматривалась роль фактора V Лейдена и мутации гена протромбина, а также гомозиготность MTHFR и риск задержки внутриутробного развития, не выявил лежащей в основе связи [25].Другой метаанализ обнаружил связь между дефицитом протеина S и задержкой роста плода с отношением шансов 10,2 [31]. Опять же, эти анализы не являются окончательными из-за небольшого размера выборки включенных исследований компонентов и широких доверительных интервалов, которые уменьшают влияние результатов.

Хотя эти исследования были инклюзивными во многих ассоциациях между тромбофилиями и неблагоприятными исходами беременности, многие по-прежнему основывают решения о лечении на этих минимально убедительных статистических данных.Из-за этих ассоциаций некоторые даже предложили рутинно проверять наследственную тромбофилию среди населения в целом. Однако маловероятно, что это даст важные терапевтические преимущества, поскольку эти состояния очень редки в общей популяции и еще менее вероятно, что они связаны с модифицируемыми неблагоприятными исходами беременности. В самых последних рекомендациях Американского колледжа акушерства и гинекологии постулируется, что женщины, у которых информация о тромбофилии напрямую влияет на клиническое ведение, должны рассматриваться для скрининга [42].Таким образом, женщины со спонтанной ВТЭ в анамнезе или родственники первой степени родства со значительными нарушениями свертываемости крови должны быть рассмотрены для тестирования. Руководящие принципы ACOG не рекомендуют проводить скрининг женщин с рецидивирующими или нерецидивирующими преждевременными потерями плода в анамнезе или с неблагоприятными исходами беременности из-за отсутствия доказательств, основанных на клинических данных. Скрининг вызывает споры у женщин с потерей плода на более поздних сроках беременности и с патологией плаценты, которая предполагает, что ишемия, инфаркт или тромбоз сосудов могли способствовать гибели плода, поскольку существует низкая частота повторения этих исходов и клиническая картина. данных по-прежнему не хватает.

Все тесты на эти тромбофилические расстройства должны проводиться задолго до событий свертывания крови или беременности, поскольку острые проблемы могут повлиять на результаты анализов. Кроме того, пациенты не должны получать антикоагулянты во время проведения тестирования, поскольку уровни антитромбина могут быть неточными у пациентов, принимающих продукты с гепарином, а уровни протеина С и протеина S будут ниже у пациентов, принимающих варфарин.

5. Назначение антикоагулянтов во время беременности

Антикоагулянтом выбора во время беременности является низкомолекулярный гепарин (НМГ), хотя также можно использовать нефракционированный гепарин (УВЧ) в подобранной дозе.Предпочтительным является низкомолекулярный гепарин из-за его более длительного периода полураспада, лучшей биодоступности, простоты использования и меньшей частоты потери костной массы по сравнению с нефракционированным гепарином. Бензиловый спирт часто используется в качестве консерванта для многодозовых флаконов с нефракционированным гепарином, и его введение новорожденным может привести к дыхательной недостаточности и даже к смерти. Нефракционированный гепарин, консервированный бензиловым спиртом, следует использовать с осторожностью непосредственно перед родами. Пациентам с острой ВТЭ, получающим лечебную дозу гепарина, может быть оправдана госпитализация для внутривенного введения нефракционированного гепарина до родов.Низкий объем вводимой профилактической дозы нефракционированного гепарина или использование предварительно заполненных шприцев, не содержащих бензилового спирта, вызывают меньше беспокойства. Варфарин обычно избегают после первого триместра из-за беспокойства по поводу варфариновой эмбриопатии. Антикоагулянтную терапию низкомолекулярным гепарином обычно начинают в дородовом периоде и заменяют на 36-й неделе беременности на нефракционированный гепарин, чтобы избежать осложнений эпидуральной анестезии, которые могут возникнуть при более длительном периоде полувыведения низкомолекулярных гепаринов.Антикоагулянтную терапию при ВТЭ следует продолжать не менее 3-6 месяцев с момента развития ВТЭ, но если ВТЭ обнаружена на ранних сроках беременности, антикоагулянтную терапию следует продолжать во время родов и в течение как минимум 4-6 недель после родов в зависимости от восстановления после рождения и сопутствующих тромбофилических состояний. . В послеродовом периоде приемлемыми вариантами являются либо продолжение низкомолекулярного гепарина, либо переход на варфарин.

Оптимальная профилактическая доза гепарина или НМГ для беременных женщин не определена.Было показано, что беременным женщинам требуются более высокие дозы НФГ для достижения как профилактического, так и терапевтического уровня антикоагуляции [44]. Терапевтическая доза НМГ требует коррекции дозы во время беременности по мере увеличения массы тела. Было обнаружено, что пиковая активность анти-Ха у беременных женщин ниже, чем у женщин в послеродовом периоде [45]. Хотя считается, что многие механизмы, такие как увеличение почечного клиренса, увеличение объема плазмы и повышение уровня прокоагулянтного белка, играют роль в необходимости увеличения дозы гепарина или НМГ, исследования на беременных женщинах проводить сложно.Использование промежуточных доз НФГ или НМГ является общепринятой стратегией профилактики ВТЭ у беременных женщин с повышенным риском рецидива ВТЭ и одобрено рекомендациями ACCP [46].

Для пациентов с умеренным и высоким риском рецидива ВТЭ (в анамнезе ТГВ и выраженная тромбофилия) рекомендуется антикоагулянтная терапия средней интенсивности. Дозировка промежуточной интенсивности может состоять из 40 мг эноксапарина каждые 12 часов или эноксапарина 1 мг/кг один раз в день. Предлагаемые антикоагулянт дозы приведены в таблице

3.

Профилактическая Intermediate Терапевтические

НФГ 5000 U два раза в день 10000 U два раза в день Титруйте до PTT 1.5-2.5 * Control
Enoxaparin
40 мг в день 40 мг каждые 12 часов или 1 мг / кг / кг 1 мг / кг каждые 12 часов
DaltePepeprin 5000 U в день 5000 ЕД каждые 12 ч 100 ЕД/кг каждые 12 ч

Целевой уровень анти-Ха для профилактического введения составляет 3–0 ч после введения НМГ. Для тех, кому требуется терапевтическая доза, можно использовать основанную на весе дозировку либо эноксапарина (1 мг/кг каждые 12 часов), либо далтепарина (100 ЕД/кг каждые 12 часов) с целевым уровнем антифактора Ха, равным 0.6–1,0 через четыре часа после введения [47]. Доза нефракционированного гепарина может быть скорректирована для достижения ПТВ в 1,5–2,5 раза по сравнению с контрольными параметрами.

Несмотря на значительный интерес к новым пероральным антикоагулянтам (прямые ингибиторы фактора Ха ривароксабан и апиксабан и прямой ингибитор тромбина дабигатран), только ривароксабан был одобрен FDA для лечения венозной тромбоэмболии, и на данный момент нет данных, поддерживать их использование во время беременности. Беременные женщины были исключены из испытаний, что привело к одобрению этих препаратов для сердечно-сосудистых и тромботических показаний.Новые пероральные антикоагулянты не включены в рекомендации ACOG по лечению венозной тромбоэмболии у беременных и не рекомендуются как во время беременности, так и в период грудного вскармливания на основании доказательности степени 1C в рекомендациях ACCP 2012 года.

6. Риск-ориентированное моделирование антикоагулянтной терапии

В то время как пациенты, у которых развивается ВТЭ во время беременности, должны лечиться аналогичным образом, независимо от наличия у них сопутствующей тромбофилии, пациенты с наследственной или приобретенной тромбофилией, но без острого не обязательно заслуживают антикоагулянты.В ряде исследований была предпринята попытка стратификации риска важности тромбофилии в общем риске свертывания крови у беременных. В проспективном исследовании беременным женщинам с подтвержденной тромбофилией в анамнезе или ВТЭ в анамнезе были назначены разные уровни антикоагулянтной терапии с использованием шкалы, основанной на истории ВТЭ, типе тромбофилии, возрасте, ИМТ, повторных родах и иммобилизации [48]. Пациентки с низким риском не получали антикоагулянтную терапию до родов, пациентки со средним риском получали НМГ в третьем триместре, а пациентки с высоким риском получали антикоагулянтную терапию с момента включения в исследование.Частота ВТЭ была очень низкой, всего за все время исследования произошло только 3 тромбоза глубоких вен. Это исследование поддерживает использование оценки риска при клиническом ведении пациентов с тромбозом во время беременности. В другом исследовании рассматривалось воздержание от антикоагулянтной терапии у беременных с ВТЭ в анамнезе [49]. Частота тромботических событий была низкой даже у пациенток с ВТЭ в анамнезе, которые не получали антикоагулянты в дородовом периоде. Однако основная критика этого исследования заключается в том, что в него было включено небольшое количество пациентов с наследственной тромбофилией в анамнезе.Наконец, для решения этого вопроса был проведен метаанализ, который включал почти 65 исследований и в общей сложности 2777 беременностей, при которых антикоагулянты успешно применялись как для профилактики, так и для лечения [50].

В качестве потенциального руководства по стратификации пациентов с тромбофилией во время беременности Fogerty и Connors разработали оценку категории риска, чтобы помочь в клиническом ведении [43]. Приведена таблица категорий риска (табл. 4).


высоких Промежуточного Низких

Тип тромбофилия фактор V Лейден гомозиготного, протромбиновый ген гомозиготного, соединение гетерозиготного, антитромбин дефицита, любая тромбофилия + ВТЭ в анамнезе Тромбофилия низкого риска с сильным семейным анамнезом ВТЭ Фактор V Лейден гетерозигота, мутация гена протромбина гетерозигота, дефицит протеина С или S, отсутствие личного/семейного анамнеза ВТЭ
Ведение Промежуточный или терапевтический низкомолекулярный гепарин до родов и в течение 4–6 недель после родов Профилактическое введение низкомолекулярного гепарина до родов и в течение 4–6 недель после родов Клиническое наблюдение до родов и антикоагулянтная терапия в течение 4–6 недель после родов

Адаптировано из Fogerty and Connors, 2009 [43].
7. Профилактическая антикоагулянтная терапия во время беременности

Хотя очевидно, что связь между преждевременной потерей плода и тромбофилией не является основанием для повсеместного использования антикоагулянтов, применение антикоагулянтов у женщин с потерей плода в анамнезе на более поздних сроках беременности вызывает споры [30]. Ряд исследований посвящен использованию антикоагулянтов во время беременности у пациенток с тромбофилией в анамнезе и неблагоприятными исходами беременности. Одно исследование с участием 160 женщин с потерей плода в анамнезе после 10 недель беременности и наличием состояния гиперкоагуляции, включая фактор V Лейдена, мутацию гена протромбина или дефицит протеина S, рандомизировало женщин либо для низких доз аспирина, либо для профилактических доз эноксапарина для продолжительность беременности [51].У женщин в группе эноксапарина было 86% живорождений по сравнению с 28% у женщин, принимавших аспирин. Однако это испытание не лишено недостатков, поскольку уровень рождаемости в группе аспирина был намного ниже, чем ожидалось, и исследование также не было слепым. Польза также была отмечена в когортном исследовании женщин с дефицитом протеина С, дефицитом протеина S или дефицитом антитромбина [52]. Использование тромбопрофилактики во время беременности привело к значительно более низкой частоте гибели плода (0% по сравнению с 45%), но это исследование также трудно интерпретировать, поскольку оно было небольшим, не рандомизированным и не слепым.Другое исследование показало, что женщины с тромбофилией и первой невынашиванием беременности в анамнезе смогли родить без каких-либо неблагоприятных исходов при следующей беременности в отсутствие антикоагулянтов [53]. Таким образом, точно так же, как данные, устанавливающие связь между тромбофилией и неблагоприятными исходами беременности, сбивают с толку, так же как и влияние антикоагулянтов на коррекцию лежащей в основе тенденции к гиперкоагуляции.

Использование антикоагулянтов не показало значительных преимуществ у женщин с невынашиванием беременности в анамнезе, но без установленной тромбофилии [54–56].Системный обзор рандомизированных контролируемых исследований, в котором изучалось использование низкомолекулярного гепарина у женщин с рецидивирующей или поздней нерецидивной потерей плода без тромбофилии в анамнезе, не дал результатов и не дал заметных преимуществ антикоагулянтной терапии в этой группе [57]. Очевидно, необходимы дополнительные исследования у женщин как с тромбофилиями, так и без них в условиях привычного невынашивания беременности.

Антикоагулянтная терапия при известном антифосфолипидном синдроме является гораздо более простой, поскольку она связана с поразительным влиянием на исход беременности.Одно исследование с участием женщин с положительными антифосфолипидными антителами и привычным невынашиванием беременности показало значительно лучшие исходы при применении как аспирина, так и гепарина по сравнению с применением только аспирина: 71% живорождений у женщин, получавших комбинированную терапию, по сравнению с 42% живорождений у тех, кто получал аспирин. самостоятельно [58]. Другое исследование также показало увеличение частоты живорождения на 50% при комбинированной терапии [59]. Тем не менее, этот вопрос не лишен противоречий, как было показано в исследовании, в котором аналогичные показатели живорождения наблюдались у женщин с антифосфолипидным синдромом, получавших гепарин и аспирин или только аспирин, что свидетельствует об отсутствии дополнительной пользы от гепарина [60].

Для разработки руководств по ведению женщин с тромбофилией и неблагоприятными исходами беременности Американский колледж торакальных врачей разработал рекомендации по лечению, основанные как на семейном, так и на личном анамнезе ВТЭ [46]. В этих рекомендациях указано, что женщины с синдромом антифосфолипидных антител в анамнезе, основанным на лабораторных данных и предшествующем анамнезе невынашивания беременности, должны получать профилактическую антикоагулянтную терапию как профилактическими дозами низкомолекулярного гепарина, так и низкими дозами аспирина (или профилактическими или промежуточными дозами нефракционированного гепарина отдельно).Лицам с известной гомозиготностью по мутации гена фактора V Лейдена или протромбина 20210 и положительным семейным анамнезом ВТЭ предлагается пройти дородовую и послеродовую профилактику профилактическими или промежуточными дозами низкомолекулярного гепарина или варфарина, тогда как лицам с гомозиготными мутациями и отсутствием семейного анамнеза ВТЭ ВТЭ предлагается проводить только послеродовую профилактику в течение 6 нед. Женщинам со всеми другими известными тромбофилиями, независимо от того, есть ли у них семейный анамнез ВТЭ, рекомендуется проходить только тщательное наблюдение.Послеродовая профилактика профилактическими или промежуточными дозами низкомолекулярного гепарина или варфарина предлагается беременным женщинам с предшествующей ВТЭ в личном анамнезе.

На основании всех представленных доказательств становится ясно, что необходимы дальнейшие исследования для решения вопросов, связанных с ролью антикоагулянтов в предотвращении дальнейшего невынашивания беременности. Пока собирается дополнительная информация, клинические решения должны основываться на оценке каждого случая.

8. Выводы

Беременность является протромботическим состоянием на фоне многофакторных патофизиологических изменений, ведущих к увеличению прокоагулянтных факторов, физических изменений, ведущих к усилению стаза, и дополнительного вклада в некоторых случаях наследственных и приобретенных тромбофилий.Ведение тромбофилии в условиях беременности остается спорным. Антикоагулянты могут принести пользу женщинам как в качестве профилактики, так и в качестве лечения венозной тромбоэмболии во время беременности. В то время как все женщины с ВТЭ должны получать системное лечение, доказательства в пользу профилактической антикоагулянтной терапии менее очевидны. Профилактическую антикоагулянтную терапию следует рассматривать в каждом конкретном случае с учетом наследственных и приобретенных тромбофилий, анамнеза предшествующих беременностей и их исходов.Женщин с наследственными тромбофилиями следует предупредить о том, что, хотя их состояние может увеличить риск неблагоприятных исходов во время беременности, ассоциации не ясны и что нет точных исследований, связывающих использование антикоагулянтов с успехом беременности в этих условиях. Женщины с приобретенной тромбофилией, скорее всего, получат пользу от антикоагулянтов, и им следует назначать антикоагулянты в соответствии с опубликованными рекомендациями.

Наследственная тромбофилия и привычное невынашивание беременности: одноцентровое исследование случай-контроль в Северо-Западном Алжире | Египетский журнал медицинской генетики человека

  • Sarig G, Younis JS, Hoffman R, Lanir N, Blumenfeld Z, Brenner B (2002) Тромбофилия часто встречается у женщин с идиопатическим невынашиванием беременности и связана с невынашиванием беременности на поздних сроках.Fertil Steril 77(2):342–347

    Статья Google ученый

  • Эдмондс Д. Кейт. Учебник Дьюхерста по акушерству и гинекологии. Издание E, редактор: Wiley-Blackwell, Великобритания; 2011

  • Jauniaux E, Farquharson RG, Christiansen OB, Exalto N (2006) Основанные на фактических данных рекомендации по исследованию и лечению привычного невынашивания беременности. Репродукция человека (Оксфорд, Англия) 21(9):2216–2222

    Статья Google ученый

  • Филиал DW HC.Репродуктивная эндокринология и бесплодие: интеграция современной клинической и лабораторной практики 2010

  • Jaslow CR, Carney JL, Kutteh WH (2010) Диагностические факторы, выявленные у 1020 женщин с двумя и тремя или более привычными потерями беременности. Fertil Steril 93(4):1234–1243

    CAS Статья Google ученый

  • Рай Р., Риган Л. (2006) Привычный выкидыш. Lancet (Лондон, Англия) 368(9535):601–611

    Статья Google ученый

  • Березюк О.М., Мазур Ю.В., Берко Г.К., Перебетюк Л.С., Величкович М.М., Темна О.В. и др. (2019) Первичная и вторичная тромбофилия: патогенез, клиника, подходы к профилактике и лечению тромботических осложнений.Wiad Lek 72 (5 cz 1): 908–913.

  • Дугалич С., Петрониевич М., Стефанович А., Стефанович К., Перович М., Пантич И. и др. (2019) Перинатальные осложнения, связанные с наследственной тромбофилией: обзор данных в разных регионах мира. J Matern Fetal Neonatal Med:1–10

  • Visser J, Ulander VM, Helmerhorst FM, Lampinen K, Morin-Papunen L, Bloemenkamp KW et al (2011)Профилактика повторных выкидышей у женщин с тромбофилией или без нее. HABENOX: рандомизированное многоцентровое исследование.Thromb Haemost 105(2):295–301

    CAS Статья Google ученый

  • Colman-Brochu S (2004) Тромбоз глубоких вен при беременности. MCN Американский журнал ухода за детьми матери и ребенка 29 (3): 186–192

    Статья Google ученый

  • Gozdziewicz TWM, Lojewski AA, Skrzypczak J (2013) Оценка причин привычного невынашивания беременности в материале отдела репродукции Познанского университета медицинских наук.Архив перинатальной медицины 19(2):81–87

    Google ученый

  • Паранд А., Золгадри Дж., Незам М., Афрасиаби А., Хагпанах С., Карими М. (2013) Наследственная тромбофилия и привычное невынашивание беременности. Медицинский центр Красного Полумесяца Ирана J 15(12):e13708

    PubMed ПабМед Центральный Google ученый

  • Kupferminc MJ (2003) Тромбофилия и беременность. Репродуктивная биология и эндокринология : RB&E 1:111

    Статья Google ученый

  • Greer JPFJ, Rodger GM, Paraskevas F, Glader B, Arber DA (2009) Клиническая гематология Wintrobe, 12-е изд.Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams & Wilkins, Филадельфия

    Google ученый

  • Lindqvist PG, Svensson PJ, Marsaal K, Grennert L, Luterkort M, Dahlback B (1999) Резистентность к активированному протеину C (FV:Q506) и беременность. Thromb Haemost 81(4):532–537

    CAS Статья Google ученый

  • Mahjoub T, Mtiraoui N, Tamim H, Hizem S, Finan RR, Nsiri B et al (2005) Связь между неблагоприятными исходами беременности и материнским фактором V G1691A (Leiden) и протромбином G20210A у женщин с генотипами повторные идиопатические выкидыши в анамнезе.Am J Hematol 80(1):12–19

    CAS Статья Google ученый

  • Cosmi B, Legnani C, Pengo V, Ghirarduzzi A, Testa S, Poli D et al (2013) Влияние фактора V Leiden и мутации протромбина G20210A на наличие остаточной обструкции вен после идиопатической глубокой венозной недостаточности тромбоз нижних конечностей. Thromb Haemost 109(3):510–516

    CAS Статья Google ученый

  • Йилдиз Г., Явузкан А., Йилдиз П., Суер Н., Тандоган Н. (2012) Наследственная тромбофилия с привычным невынашиванием беременности у турецких женщин — реальное явление? Ginekol Pol 83(8):598–603

    PubMed Google ученый

  • Hussein AS, Darwish H, Shelbayeh K (2010) Связь между лейденской мутацией фактора V и плохими исходами беременности среди палестинских женщин.Рез. тромба 126 (2): e78–e82

    CAS Статья Google ученый

  • Д’Ува М., Микко П.Д., Стрина И., Пласидо Г.Д. (2010) Рецидивирующая потеря беременности и тромбофилия. Журнал исследований клинической медицины 2(1):18–22

    PubMed ПабМед Центральный Google ученый

  • Wojcieszek AM, Shepherd E, Middleton P, Lassi ZS, Wilson T, Murphy MM et al (2018) Уход до и во время последующих беременностей после мертворождения для улучшения исходов.Cochrane Database Syst Rev 12(12): CD012203

    PubMed Google ученый

  • Abraitis V, Simoliuniene R, Mongirdiene A, Makari S (2004) Распространенность резистентности к активированному протеину C среди женщин с привычным невынашиванием беременности. Медицина (Каунас, Литва) 40(3):225–231

    Google ученый

  • Маргетик С. (2014) Лабораторное исследование тромбофилии. J Med Biochem 33:28–46

    Статья Google ученый

  • Muriel G, Christine B, Philippe J, Christophe M, Francois SJ, Patricia AM (1998) Еще более простой метод одноэтапного обнаружения перехода FV Leiden и FII G20210A .Кровь. 92(9):3478–3479

    КАС Статья Google ученый

  • Турки Р.Ф., Ассиди М., Банни Х.А., Захед Х.А., Карим С., Шультен Х.Дж. и др. (2016) Ассоциации привычных выкидышей с хромосомными аномалиями, аллельными полиморфизмами тромбофилии и/или кровным родством в Саудовской Аравии. BMC медицинская генетика 17(Приложение 1):69

    Артикул Google ученый

  • Барут М.Ю., Бозкурт М., Кахраман М., Йилдирим Э., Имирзалиоглу Н., Кубар А. и др. (2018)Тромбофилия и привычное невынашивание беременности: загадка продолжается.Медицинский научный монитор: международный медицинский журнал экспериментальных и клинических исследований 24:4288–4294

    CAS Статья Google ученый

  • Silver RM, Zhao Y, Spong CY, Sibai B, Wendel G Jr, Wenstrom K et al (2010) Мутация гена протромбина G20210A и акушерские осложнения. Obstet Gynecol 115(1):14–20

    CAS Статья Google ученый

  • Лиацикос С.А., Цикоурас П., Манав Б., Чорба Р., фон Темпельхофф Г.Ф., Галазиос Г. (2016)Наследственная тромбофилия и репродуктивные расстройства.J Turk Ger Gynecol Assoc 17(1):45–50

    CAS Статья Google ученый

  • Benedetto C, Marozio L, Tavella AM, Salton L, Grivon S, Di Giampaolo F (2010)Нарушения свертывания крови при беременности: приобретенные и наследственные тромбофилии. Ann NY Acad Sci 1205:106–117

    CAS Статья Google ученый

  • Кашиф С., Кашиф М.А., Саид А. (2015) Связь лейденской мутации фактора V с невынашиванием беременности.JPMA Журнал Пакистанской медицинской ассоциации 65(11):1169–1172

    PubMed Google ученый

  • Wu O, Robertson L, Twaddle S, Lowe GD, Clark P, Greaves M et al (2006) Скрининг тромбофилии в ситуациях высокого риска: систематический обзор и анализ эффективности затрат. Тромбоз: риск и экономическая оценка исследования скрининга тромбофилии (TREATS). Health Technol Assess 10(11):1–110

    CAS Статья Google ученый

  • Dell’Edera D, L’Episcopia A, Simone F, Lupo MG, Epifania AA, Allegretti A (2018) Ген метилентетрагидрофолатредуктазы C677T и A1298C полиморфизмы и предрасположенность к невынашиванию беременности.Biomed Rep 8(2):172–175

    CAS пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Li X, Liu Y, Zhang R, Tan J, Chen L, Liu Y (2015) Метаанализ связи между полиморфизмом ингибитора активатора плазминогена-1 4G/5G и невынашиванием беременности. Монитор медицинских наук: международный медицинский журнал экспериментальных и клинических исследований. 21:1051–1056

    КАС Статья Google ученый

  • Gris JC, Quere I, Monpeyroux F, Mercier E, Ripart-Neveu S, Tailland ML et al (1999) Исследование частоты тромбофилических нарушений в парах с поздней потерей плода и отсутствием предшествующих тромботических заболеваний методом случай-контроль Нимское исследование акушеров и гематологов5 (NOHA5).Thromb Haemost 81(6):891–899

    CAS Статья Google ученый

  • Leaf RK, Connors JM (2017)Роль антикоагулянтов в профилактике осложнений беременности. Clin Appl Thromb Hemost 23(2):116–123

    CAS Статья Google ученый

  • Bouvier S, Cochery-Nouvellon E, Lavigne-Lissalde G, Mercier E, Marchetti T, Balducchi JP et al (2014)Сравнительная частота исходов беременности при лечении акушерского антифосфолипидного синдрома: обсервационное исследование NOH-APS.Кровь. 123(3):404–413

    КАС Статья Google ученый

  • Ormesher L, Simcox L, Tower C, Greer IA (2016) Лечение наследственной тромбофилии во время беременности. Женское здоровье (Лондон) 12(4):433–441

    Статья Google ученый

  • Оценка связи между наследственными тромбофилиями и привычным невынашиванием беременности: метаанализ | Генетика и геномика | JAMA Внутренняя медицина

    Фон Привычное невынашивание беременности (ПНБ) представляет собой серьезную клиническую проблему.Недавно в качестве возможной причины рассматривались тромбофилии. Мутации фактора V Лейдена (FVL) и гена протромбина (G20210A) являются наиболее распространенными типами наследственных тромбофилий, но обычно не диагностируются, поскольку большинство носителей протекает бессимптомно. Взаимосвязь между FVL, G20210A и RPL была исследована с противоречивыми результатами. Это исследование проанализировало существующие данные, чтобы определить, существует ли связь.

    Методы Был проведен систематический обзор литературы.Были включены только исследования случай-контроль, которые определяли ПНБ как 2 или более невынашивания беременности в первом или втором триместре и которые подтверждали мутации с помощью анализа ДНК. Шестнадцать исследований были отобраны для метаанализа FVL и 7 исследований для анализа G20210A. Стратифицированный и многомерный логистический регрессионный анализ был выполнен с использованием агрегированных данных. Результаты были подтверждены с помощью моделей метаанализа с фиксированными и случайными эффектами.

    Результаты Комбинированные отношения шансов для связи между RPL и FVL и между RPL и G20210A составили 2.0 (95% доверительный интервал, 1,5-2,7; P <0,001) и 2,0 (95% доверительный интервал, 1,0-4,0; P = 0,03) соответственно. Аналогичные результаты были получены с помощью логистической регрессии и моделей метаанализа с фиксированными и случайными эффектами.

    Выводы У носителей FVL или мутаций гена протромбина в два раза выше риск 2 и более выкидышей по сравнению с женщинами без тромбофилий. Наследственные тромбофилии могут быть нераспознанной причиной ПНБ.Мы рекомендуем тестировать эти мутации у женщин с ПНБ.

    Привычное невынашивание беременности (ПНБ), определяемое как 2 или более самопроизвольных абортов, встречается примерно у 5% женщин репродуктивного возраста. 1 Хотя установлено несколько причин ПНБ, более 50% случаев остаются невыясненными. Это сложная дилемма как для пациентов, так и для врачей. 1 Недавно тромбофилии были предложены в качестве возможной причины ПНБ. 2 -8 Наследственные тромбофилии представляют собой группу генетических нарушений свертывания крови, приводящих к состоянию гиперкоагуляции, что, в свою очередь, может привести к аномальной плацентации.На ранних сроках беременности это может проявляться самопроизвольным выпадением. 9 ,10 На поздних сроках беременности тромбофилии связаны с такими осложнениями, как преэклампсия, задержка внутриутробного развития, отслойка плаценты и мертворождение. 11 -15

    У большинства носителей мутации не развиваются какие-либо клинические признаки, и они остаются недиагностированными, поскольку эти состояния приводят к небольшому абсолютному риску клинически значимого тромбоза. Однако, когда носители подвергаются дополнительным факторам риска, таким как беременность или, возможно, прием оральных контрацептивов, риск опасных для жизни тромботических событий значительно возрастает и может стать клинически очевидным. 16 ,17

    Двумя наиболее распространенными причинами наследственных тромбофилий являются мутации фактора V Лейдена (FVL) и гена протромбина (G20210A). 18 Фактор V Leiden представляет собой точечную мутацию (G1691A), которая приводит к измененному фактору V, устойчивому к инактивации протеином С. Это приводит к состоянию гиперкоагуляции с 5–10-кратным риском тромбоза у гетерозигот и 80-кратный риск у гомозигот. 17 Фактор V Лейден ответственен за 20-40% изолированных тромботических событий и 40-45% семейных тромбофилий.Его распространенность в Соединенных Штатах оценивается между 3% и 7%, с самой высокой частотой у белых. 18 -20 Во многих исследованиях изучалась взаимосвязь между FVL и RPL, и в большинстве была обнаружена связь с отношением шансов в диапазоне от 0,5 до 18. 21 -43

    Мутация G20210A затрагивает от 1% до 4% населения США. Его распространенность наиболее высока среди белых выходцев из Южной Европы. Эта мутация связана с повышением уровня протромбина в плазме на 20-50%. 44 ,45 Пораженные женщины имеют в 3 раза повышенный риск венозного тромбоза и более высокий риск инфаркта миокарда и церебрального тромбоза, чем неносители. 16 ,46 ,47 Исследования G20210A также показали противоречивую связь с RPL. 32 ,33,35 ,38 ,39,41 ,48 ,49

    Поскольку связь между наследственными тромбофилиями и ПНБ окончательно не установлена, большинство женщин с ПНБ не тестируются на наличие этих мутаций, за исключением случаев, когда у них имеется личный или семейный анамнез тромбоза.Поскольку большинство носителей в остальном протекает бессимптомно, диагноз обычно не ставится. Предварительные исследования тромбофилаксии во время беременности у носителей предполагают, что лечение может значительно улучшить исход беременности. 9 ,50 ,51 Таким образом, выявление наследственных тромбофилий у молодых женщин потенциально может предотвратить выкидыши, а также серьезные материнские и неонатальные осложнения.

    Нашей целью было оценить взаимосвязь между RPL и этими двумя распространенными тромбофилиями.Для этого мы провели всесторонний метаанализ существующих данных. Мы считаем, что это был лучший подход к решению этого спорного вопроса, потому что сбор проспективных данных был бы чрезвычайно сложным, учитывая относительно низкую распространенность как фактора риска (тромбофилия), так и исхода (RPL). Кроме того, многим из предыдущих исследований не хватало мощности, чтобы обнаружить небольшую, но клинически важную ассоциацию.

    Мы провели систематический обзор литературы, чтобы выявить исследования, изучающие взаимосвязь между FVL или G20210A и RPL.Англоязычный поиск в MEDLINE с использованием Ovid и PubMed (1966-2002) был выполнен с использованием различных комбинаций следующих терминов: тромбофилия, фактор V Лейден, протромбин, G20210A, выкидыш, аборт, и невынашивание беременности. Соответствующие исследования были также выявлены из библиографий статей.

    Критерии включения требовали, чтобы ПНБ определялся как 2 или более потерь в первые 2 триместра беременности, а мутации выявлялись с помощью анализа ДНК (полимеразная цепная реакция).Исследования, в которых не было контрольных субъектов, были исключены. Если исследование в целом не соответствовало критериям включения, но подмножество субъектов соответствовало требованиям, включалось только подмножество. Поиск дал 34 релевантных исследования. Среди статей, посвященных FVL, 17 соответствовали критериям включения. Из них 16 были исследованиями типа «случай-контроль» и 1 — ретроспективной когортой. Из-за существенной разницы в дизайне когортное исследование было исключено из анализа. Семь статей, исследующих G20210A, соответствовали критериям включения; все они были исследованиями случай-контроль.Все исследования исключали женщин с тромбозом в анамнезе и женщин с ранее диагностированной наследственной тромбофилией. Двое из нас (Г.К. и К.Р.Г.) провели поиск литературы, просмотрели статьи и независимо извлекли данные. Все разногласия решались консенсусом.

    Данные были абстрагированы с помощью стандартизированной электронной таблицы. Информация, извлеченная из каждого исследования, состояла из количества случаев и контрольной группы с каждой мутацией и без нее, среднего возраста случаев и контрольной группы, минимального количества потерь (2 или 3), расы (только белые или смешанные) и того, были ли исключены субъекты. на основании оценки других причин.Когда это было возможно, данные регистрировались отдельно для женщин с потерями беременности исключительно в первом триместре и для женщин с потерями как в первом, так и во втором триместрах.

    Все анализы проводились с помощью Stata (версия 6.0; Stata Corp, College Station, Tex). Вместо того, чтобы присваивать произвольные показатели качества этому набору исследований с похожим дизайном, мы проанализировали связи между исходом и соответствующими переменными, которые нам удалось извлечь. 52 Данные были введены как общее количество случаев или контрольных случаев с мутацией или без нее в каждом исследовании. Независимые анализы были проведены для 2 мутаций. Связь между наличием мутации и RPL оценивалась с помощью нескольких методов: грубого двумерного анализа, анализа, стратифицированного по исследованиям, логистической регрессии и метаанализа средневзвешенных значений. Модель многомерной логистической регрессии была построена с помощью индикаторных переменных для отдельных исследований.Метаанализ был проведен как с фиксированными эффектами, так и со случайными эффектами. Этот подход включал вычисление средневзвешенных значений логарифмических отношений шансов для конкретного исследования.

    Была изучена степень неоднородности исследований и возможные источники. Во-первых, анализ был стратифицирован по исследованиям, и был проведен общий тест на неоднородность исследований. Затем взаимодействие между наличием мутации и ковариатами совокупного уровня (т. е. средний возраст, раса, минимальное количество потерь и исключение по другим причинам) оценивали с помощью тестов отношения правдоподобия.Чтобы оценить влияние различных факторов на интересующую ассоциацию, мы также провели анализ, стратифицированный по расе, триместру RPL, минимальному количеству потерь и тому, были ли исключены другие причины RPL. Наконец, для дальнейшей оценки неоднородности исследований были подобраны взвешенные метарегрессионные модели случайных эффектов логарифмических отношений шансов с помощью процедуры «metareg» в Stata. Ковариаты добавлялись в модель по отдельности и во всех возможных комбинациях.

    Поскольку одно крупное исследование предоставило примерно половину случаев для анализа FVL, мы априори решили провести полный анализ с этим исследованием и без него.Систематическая ошибка публикации оценивалась с помощью тестов Бегга и Эггера, а также воронкообразных графиков. 53

    16 отдельных исследований, включенных в анализ, суммированы в Таблице 1, а отношения шансов (ОШ) показаны на Рисунке 1. В Таблице 2 приведены ОШ, полученные каждым методом. Первоначальный двумерный анализ связи между мутацией FVL и RPL дал грубое отношение шансов 2,1 (95% доверительный интервал [ДИ], 1.6-2,7; P <.001). Однако значительная неоднородность между исследованиями наблюдалась, когда анализ был стратифицирован по исследованиям (критерий однородности Бреслоу и Дэя, P = 0,03). Тем не менее, этот результат был подтвержден моделью логистической регрессии при попытке контролировать вариации между исследованиями. Кроме того, метаанализ как фиксированных, так и случайных эффектов также воспроизвел эту оценку (фиксированные эффекты: ОШ 2,0; 95% ДИ 1,5–2,6; P <0,001; случайные эффекты: ОШ 2.2; 95% ДИ, 1,4-3,3; P <.001).

    Эти модели также подтвердили наличие значительной неоднородности между исследованиями ( P = 0,02). Когда мы попытались определить вероятный источник гетерогенности, мы обнаружили, что единственной ковариантой, которая показала значительное взаимодействие с наличием мутации FVL, была раса (критерий отношения правдоподобия, P = 0,005). Однако модель взвешенной метарегрессии не показала, что раса является значительным источником гетерогенности ( P = .14). Фактически ни один из ковариатов не оказался значительным источником неоднородности с помощью этого метода.

    Анализ

    подгрупп подтвердил, что раса вызывала статистически значимые различия в силе основной ассоциации (таблица 3). Мы также обнаружили, что ограничение анализа женщинами с потерями исключительно в первом триместре ослабило связь (ОШ, 1,6; 95% ДИ, 1,2-2,2; P = 0,002). Несмотря на эти стратификации, связь между FVL и RPL оставалась значимой во всех подгруппах.Мы также обнаружили, что больший возраст был связан с более высоким риском. Наконец, тесты на систематическую ошибку публикации не выявили какой-либо значительной систематической ошибки (критерий Бегга, P = 0,78; тест Эггера, P = 0,47).

    Полный анализ был повторен за исключением исследования Rai et al. 34 Стратификация по исследованиям больше не могла отвергнуть нулевую гипотезу однородности (критерий Бреслоу и Дэя, P = 0,26). Скорректированное ОШ увеличилось до 2,5 (95% ДИ, 1,8–3,0).4; P <.001). Этот результат был подтвержден моделью логистической регрессии (ОШ 2,6; 95% ДИ 1,9–3,5; P <0,001) и обеими моделями метаанализа (фиксированные эффекты: ОШ 2,5; 95% ДИ 1,8–3,4). ; P <0,001; случайные эффекты: ОШ 2,5; 95% ДИ 1,7–3,7; P <0,001). Ни тесты взаимодействия, ни мета-регрессионный анализ не дали каких-либо значимых результатов. Таким образом, исключение исследования Rai et al. устранило значительную неоднородность исследований.

    7 исследований, включенных в анализ, обобщены в таблице 1, а ОШ приведены в таблице 2 и на рисунке 2.Первоначальный анализ связи между мутацией G20210A и RPL дал грубое ОШ, равное 2,5 (95% ДИ, 1,3-4,7; P = 0,004), а анализ, стратифицированный в ходе исследования, привел к скорректированному по Мантелю-Хензелю ОШ, равному 2,0 (95% ДИ, 1,0-4,0; P = 0,03). Значимой гетерогенности между исследованиями не наблюдалось (критерий однородности Бреслоу и Дэя, P = 0,51). Связь между G20210A и RPL в модели логистической регрессии с поправкой на влияние межисследованных вариаций существенно не отличалась от скорректированного ОШ.Мета-анализ как с фиксированными эффектами, так и со случайными эффектами дал аналогичный результат; однако статистическая значимость стала пограничной. Эти модели также подтвердили отсутствие гетерогенности исследований ( P = 0,44). В соответствии с отсутствием существенной неоднородности как анализ взаимодействия, так и модели метарегрессии показали, что никакие факторы существенно не повлияли на связь между G20210A и RPL.

    Анализ подгрупп показал, что стратификация по каждой из переменных также не дала статистически значимых изменений в силе ассоциации (таблица 3).Связь между G20210A и RPL оставалась положительной во всех подгруппах, хотя статистическая значимость не была достигнута во всех слоях. В частности, значимой связи не было обнаружено в исследованиях, в которых RPL определялся как 3 или более потерь, включались расы, отличные от белых, и включались только необъяснимые потери. Наконец, тесты на систематическую ошибку публикации не выявили какой-либо значительной систематической ошибки (тест Бегга, P = 0,89; тест Эггера, P = 0,71).

    Частая потеря беременности является разрушительным состоянием, как с медицинской, так и с эмоциональной точек зрения.Хотя большинство случаев остаются невыясненными, в последнее время в качестве потенциальной причины рассматриваются наследственные тромбофилии. Мутации FVL и G20210A, две наиболее распространенные наследственные тромбофилии, были исследованы и показали противоречивые результаты. Проведя метаанализ, мы установили связь между мутацией FVL и RPL с кумулятивным OR, равным 2. Другими словами, у носителей мутации FVL риск RPL вдвое выше, чем у неносителей. Эта ассоциация была подтверждена несколькими методами анализа.

    Также было обнаружено, что у носителей мутации G20210A в два раза выше риск ПНБ по сравнению с неносителями. Однако, хотя степень связи между G20210A и RPL оставалась одинаковой для всех методов анализа, статистическая значимость зависела от метода анализа. Это может быть связано с меньшим размером выборки в группе G20210A; только 7 исследований соответствовали критериям включения в этот анализ.

    Критерии включения и исключения являются важной частью метаанализа и могут существенно повлиять на результаты.Мы предпочли быть консервативными в выборе исследований, которые, вероятно, недооценили обнаруженную связь. Ряд статей израильских сотрудников, исследующих FVL, был исключен, поскольку они включали выкидыши в третьем триместре в свое определение RPL, и невозможно было извлечь необходимую информацию для подмножества женщин, которые соответствовали нашим критериям. 4 ,5,12 ,24 ОШ в этих публикациях варьировались от 4 до 18. Точно так же когортное исследование, которое было исключено на основании различий в дизайне, показало ОШ, равное 2.5. 26 Таким образом, включение этих исследований в наш анализ только усилило бы связь между FVL и RPL.

    Примечательно, что непропорционально большое исследование Rai et al. 34 не выявило связи (ОШ 0,8). Это исследование внесло в наш анализ 45% FVL-положительных случаев ПНБ и явилось причиной значительной неоднородности исследований. Тем не менее, мы обнаружили значительную связь между FVL и RPL как с включением этого исследования, так и без него.Одной из возможных причин нулевого эффекта в этом исследовании является то, что в их анализ были включены женщины с ПНБ по известным причинам. Фактически, в 20,7% случаев в этом исследовании было диагностировано наличие антифосфолипидных антител. Когда мы повторили анализ без этого исследования, наблюдалась более сильная связь (ОШ, 2,5; 95% ДИ, 1,8-3,4).

    Мы разделили наш анализ, используя несколько описательных переменных, пытаясь оценить их влияние на основную ассоциацию (таблица 3).Мы обнаружили, что раса оказывает значительное влияние на связь между FVL и RPL; исследования, в которых участвовали только белые женщины, продемонстрировали более слабую связь, чем исследования со смешанным населением. Этот эффект был обратным в анализе G20210A, но разница не была статистически значимой. Также в анализе FVL ограничение данных женщинами с RPL в первом триместре, по-видимому, ослабило связь, в то время как такой эффект не был обнаружен в анализе G20210A. Неудивительно обнаружить, что связь ослабевает в первом триместре, потому что аномальный кариотип плода, как было последовательно показано, ответственен за большую часть этих потерь, 1 , что приводит к более низкой распространенности потерь, вызванных аномальной плацентацией.С другой стороны, мы не знаем ни одной причины, по которой раса могла повлиять на ассоциацию. Возможно, что ошибка отбора присутствовала в исследованиях, в которых не набирались случаи и контрольные группы из популяций с одинаковой распространенностью мутации. Однако при интерпретации этих результатов важно помнить, что анализ проводился на данных, состоящих из совокупных значений исследований, а не на данных отдельных субъектов. Такой анализ уязвим для экологических предубеждений, и необходимо дальнейшее изучение этих факторов.Что наиболее важно, связь между FVL и RPL оставалась значимой во всех подгруппах, в то время как связь между G20210A и RPL оставалась значимой в большинстве и пограничной в остальных.

    Наше исследование было сосредоточено на женщинах с ПНБ, но вполне вероятно, что наследственные тромбофилии также являются причиной изолированных потерь беременности. Носители этих мутаций демонстрируют очень изменчивую фенотипическую экспрессию, при этом большинство из них не имеют клинически различимых аномалий. Что касается потери беременности, только у части носителей разовьется ПНБ, в то время как у большинства не будет потерь или, возможно, одна потеря при нормальном репродуктивном анамнезе.Поскольку женщины с однократным прерыванием беременности на ранних сроках обычно не тестируются, а наследственные тромбофилии обычно клинически не проявляются, истинная причина выкидыша остается недиагностированной. Ясно, что влияние тромбофилий на изолированное невынашивание беременности заслуживает дальнейшего изучения.

    Помимо невынашивания беременности, имеются данные о том, что наследственные тромбофилии связаны с тяжелыми осложнениями на поздних сроках беременности и с повышенным риском венозного тромбоза во время беременности, после родов и у женщин, принимающих пероральные контрацептивы. 11 -15 Необходимо тщательно изучить роль тромбофилий во всех аспектах репродукции. Поскольку клинические последствия наследственных тромбофилий для беременности и здоровья женщин становятся все более понятными, всесторонний анализ экономической эффективности будет иметь важное значение для оценки преимуществ скрининга всех женщин репродуктивного возраста.

    Чтобы тестирование было действительно полезным, необходимо эффективное лечение носителей. Было показано, что тромбофилаксия полезна для предотвращения рецидивов тромбоза у носителей, и предварительные данные из серии случаев показывают, что она также может помочь предотвратить выкидыши и улучшить исходы для новорожденных и матерей во время беременности. 50 ,51 Однако необходимы клинические испытания для установления безопасности и эффективности лечения, прежде чем оно будет широко распространено.

    Таким образом, наши мета-анализы продемонстрировали сильную связь между RPL и мутацией FVL и показали возможную связь между RPL и мутацией G20210A. Учитывая клинические последствия и относительно высокую распространенность этих мутаций, мы рекомендуем проверять женщин с ПНБ на их наличие.До тех пор, пока не будет доказана эффективность тромбофилаксии при ПНБ, антикоагулянтная терапия носителей должна рассматриваться в индивидуальном порядке.

    Автор, ответственный за переписку: Джордж Ковалевский, доктор медицинских наук, Центр клинических исследований КОНРАД, 601 Colley Ave, Norfolk, VA 23507.

    Принято к публикации 28 апреля 2003 г.

    Это исследование было частично представлено на собрании Американского общества репродуктивной медицины; 15 октября 2002 г.; Сиэтл, Вашингтон.

    1.Хатасака HH Повторяющийся выкидыш: эпидемиологические факторы, определения и заболеваемость.  Клиника акушерства и гинекологии. 1994;37625- 634PubMedGoogle ScholarCrossref 2.Brenner B Наследственная тромбофилия и невынашивание беременности. Тромб Гемост. 1999;82634- 640PubMedGoogle Scholar4.Brenner БСариг ГВайнер ZYounis Дж. Блюменфельд Зланир N Тромбофильный полиморфизм у женщин с потерей плода [аннотация].  Кровь. 1998;92558aGoogle Scholar5.Brenner БСариг ГВайнер ZYounis Дж. Блюменфельд Зланир N Тромбофильные полиморфизмы часто встречаются у женщин с потерей плода без видимой причины. Тромб Гемост. 1999;826- 9PubMedGoogle Scholar7.Coumans ABCHuijgens П.С.Джейкобс С и другие. Гемостатические и метаболические нарушения у женщин с необъяснимым привычным абортом.  Hum Reprod. 1999;14211- 214PubMedGoogle ScholarCrossref 8.Холм JA Спорадический и рецидивирующий самопроизвольный аборт.  Curr Probl Obstet Gynecol Fertil. 1994;4116- 162Google Scholar9.Younis JSOhel Г. Бреннер BBen-Ami M Семейная тромбофилия — научное обоснование тромбофилаксии при привычном невынашивании беременности?  Hum Reprod. 1997;121389-1390PubMedGoogle ScholarCrossref 11.Kupferminc MJЭлдор А.Штайнман Н и другие. Повышенная частота генетической тромбофилии у женщин с осложнениями беременности. N Engl J Med. 1999;3409- 13PubMedGoogle ScholarCrossref 12.Sarig ГЮнис Дж.Шоффман РЛанир Н. Блюменфельд ЗБреннер B Тромбофилия часто встречается у женщин с идиопатическим невынашиванием беременности и связана с невынашиванием беременности на поздних сроках. Фертил Стерил. 2002;77342-347PubMedGoogle ScholarCrossref 13.Dizon-Townson DSMeline Л.Нельсон Л.М.Варнер МВард K Плоды-носители лейденской мутации фактора V склонны к выкидышу и инфаркту плаценты.  Am J Obstet Gynecol. 1997;177402- 405PubMedGoogle ScholarCrossref 14.Rotmensch SLiberati Меттельманн МБен-Рафаэль Z Резистентность к активированному протеину С и неблагоприятный исход беременности.  Am J Obstet Gynecol. 1997;177170- 173PubMedGoogle ScholarCrossref 15.Roque HPaidas MRebarber А и другие. Материнская тромбофилия связана с гибелью плода во втором и третьем триместре [аннотация].  Am J Obstet Gynecol. 2001;184(дополнение)S27Google ScholarCrossref 16.Martinelli Исакки Эланди Гтайоли EДука FMannucci PM Высокий риск тромбоза церебральных вен у носителей мутации гена протромбина и у пользователей оральных контрацептивов. N Engl J Med. 1998;3381793- 1797PubMedGoogle ScholarCrossref 17.Rosendaal ФРКостер Т.Ванденбрук Дж.П.Рейтсма PH Высокий риск тромбоза у пациентов, гомозиготных по фактору V Лейдена (резистентность к активированному протеину С).  Кровь. 1995;851504- 1508PubMedGoogle Scholar18.Svensson П.Дж.Дальбак B Устойчивость к активированному протеину С как основа венозного тромбоза. N Engl J Med. 1994;330517- 522PubMedGoogle ScholarCrossref 19.Koster Розендаль FRdeRonde HBriet Э.Ванденбрук Дж. П. Бертина RM Венозный тромбоз из-за плохого антикоагулянтного ответа на активированный протеин С: исследование тромбофилии в Лейдене.  Ланцет. 1993;3421503-1506PubMedGoogle ScholarCrossref 21.Рай RRRegan ЛХэдли EDave Маккоэн H Потеря беременности во втором триместре связана с резистентностью к активированному протеину С. Br J Гематол. 1996;92489- 490PubMedGoogle Scholar22.Murphy Р.П.Донохью CNallen РЖ и другие. Проспективная оценка риска, связанного с фактором V Лейдена и термолабильным полиморфизмом метилентетрагидрофолатредуктазы при беременности.  Артериосклеры Тромб Vasc Biol. 2000;20266- 270PubMedGoogle ScholarCrossref 23.Престон FERosendaal Ф.Р.Вальдер Я БЫ и другие. Увеличение потери плода у женщин с наследственной тромбофилией.  Ланцет. 1996;348913-916PubMedGoogle ScholarCrossref 24.Brenner БМандель ХЛанир Н и другие. Резистентность к активированному протеину С может быть связана с повторной потерей плода. Br J Гематол. 1997;97551- 554PubMedGoogle ScholarCrossref 25.Dulicek ПЧробак Калоусек Песавова ЛПецка М.Странский P Является ли фактор V Leiden фактором риска потери плода? Acta Medica (Градец Кралове). 1999;4293- 96PubMedGoogle Scholar26.Bare СНПока РБалог Айзнер E Factor V Leiden как фактор риска выкидыша и снижения фертильности.  Aust N Z J Obstet Gynaecol. 2000;40186- 190PubMedGoogle ScholarCrossref 27.Roque HPaidas MRebarber А и другие. Нет никакой связи между материнской тромбофилией и повторяющимися потерями в первом триместре [аннотация].  Am J Obstet Gynecol. 2001;184(прил.)S15Google Scholar28.Хашимото КШизусава Юшимоя К и другие. Мутация фактора V Лейдена у японских пар с рецидивирующим самопроизвольным абортом.  Hum Reprod. 1999;141872- 1874PubMedGoogle ScholarCrossref 29.Metz Дж. Клосс МО’Мэлли СиДжей и другие. Распространенность фактора V Лейдена не увеличивается у женщин с привычным невынашиванием беременности.  Clin Appl Thromb Hemost. 1997;3137- 140Google ScholarCrossref 30.Grandone ЭМаргальоне MColaizzo Д и другие.Фактор V Лейдена связан с повторяющимися необъяснимыми потерями плода. Тромб Гемост. 1997;77822- 824PubMedGoogle Scholar31.Balasch JReverter JCFabregues Ф и другие. Повторный аборт в первом триместре не связан с резистентностью к активированному протеину С.  Hum Reprod. 1997;121094-1097PubMedGoogle ScholarCrossref 32.Kutteh WHPark В.Дейтчер SR Анализ мутаций состояния гиперкоагуляции у белых пациенток с привычной невынашиванием беременности в первом триместре. Фертил Стерил. 1999;711048- 1053PubMedGoogle ScholarCrossref 33.Foka ZJЛамбропулос АФСаравелос ЧАС и другие. Мутации фактора V Лейдена и протромбина G20210A, но не метилентетрагидрофолатредуктазы C6777T, связаны с привычными выкидышами.  Hum Reprod. 2000;15458- 462PubMedGoogle ScholarCrossref 34.Rai Р.Шлебак АКоэн ЧАС и другие. Фактор V Лейден и приобретенная резистентность к активированному протеину С среди 1000 женщин с привычным невынашиванием беременности. Hum Reprod. 2001;16961- 965PubMedGoogle ScholarCrossref 35.Raziel А.Корнберг Ю. Фридлер Шахтер Мсела БАРон-Эль R Гиперкоагуляционные тромбофильные дефекты и гипергомоцистеинемия у пациенток с привычным невынашиванием беременности.  Am J Reprod Immunol. 2001;4565- 71PubMedGoogle ScholarCrossref 36.Ridker PMMiletich Дж.П.Буринг JE и другие. Мутация фактора V Лейдена как фактор риска привычного невынашивания беременности.  Ann Intern Med. 1998;1281000- 1003PubMedGoogle ScholarCrossref 37.Tal JSchliamseer Л. М. Лейбовиц Зохель ГАТТИАС D Возможная роль резистентности к активированному протеину С у пациенток с невынашиванием беременности в первом и втором триместре.  Hum Reprod. 1999;141624-1627PubMedGoogle ScholarCrossref 38.Wramsby МЛСтен-Линдер МБремме K Первичные привычные аборты связаны с высокой частотой лейденской мутации фактора V. Фертил Стерил. 2000;74987- 991PubMedGoogle ScholarCrossref 39.Pihusch Буххольц TLose п и другие. Мутации тромбофильного гена и рецидивирующие самопроизвольные аборты: мутация протромбина увеличивает риск в первом триместре.  Am J Reprod Immunol. 2001;46124- 131PubMedGoogle ScholarCrossref 40.Younis Дж. С. Бреннер Бохель GTal Джланир НБен-Ами М Резистентность к активированному протеину С и лейденская мутация фактора V могут быть связаны с невынашиванием беременности как в первом, так и во втором триместре. Am J Reprod Immunol. 2000;4331- 35PubMedGoogle ScholarCrossref 41.Souza ССФерриани РАПонтес АГЗаго М.А.Франко Мутация фактора RF V Leiden и фактора II G20210A у пациенток с привычным абортом.  Hum Reprod. 1999;142448- 2450PubMedGoogle ScholarCrossref 42.Dizon-Townson DSKineey филиал DWWard K Мутация фактора V Лейдена не является частой причиной привычного невынашивания беременности. J Reprod Immunol. 1997;34217- 223PubMedGoogle ScholarCrossref 43.Pauer HNeesen J Factor V Leiden и его значение у пациенток с повторными абортами [письмо].  Am J Obstet Gynecol. 1998;178629PubMedGoogle Scholar44.Zivelin А.Розенберг НФайер С и другие. Единое генетическое происхождение общего протромботического полиморфизма G20210A в гене протромбина.  Кровь. 1998;921119- 1124PubMedGoogle Scholar45.Rosendaal FRDoggen CJZivelin А и другие.Географическое распространение 20210G до протромбинового варианта. Тромб Гемост. 1998;79706- 708PubMedGoogle Scholar46.Poort SRRosendaal FRReitsma PHБертина RM Общая генетическая вариация в 3′-нетранслируемой области гена протромбина связана с повышенным уровнем протромбина в плазме и увеличением венозного тромбоза.  Кровь. 1996;883698- 3703PubMedGoogle Scholar47.Rosendaal FRSiscovick DSШварц СМПсаты BMRaghunathan ТЭВос HL Распространенный вариант протромбина (от 20 210 G до A) повышает риск инфаркта миокарда у молодых женщин.  Кровь. 1997;7- 1750PubMedGoogle Scholar48.Deitcher SRPark В.М.Куттех Анализ мутации WH протромбина 20210GA у женщин европеоидной расы с невынашиванием беременности в начале первого триместра [аннотация].  Кровь. 1998;92118bGoogle Scholar49.Pickering WHolmes ЗРеган ЛКоэн H Нормальная распространенность мутации гена протромбина G20210A у женщин с привычным невынашиванием беременности [аннотация]. Br J Гематол. 1998;102250Google Scholar50.Бреннер БХоффман РБлюменфельд Звайнер ZYounis JS Гестационный исход у женщин с тромбофилией и привычным невынашиванием беременности, получавших эноксапарин. Тромб Гемост. 2000;83693- 697PubMedGoogle Scholar51.Younis JSOhel Г. Бреннер БХаддад Сланир НБен-Ами M Влияние тромбофилаксии на исход беременности у пациенток с привычным невынашиванием беременности, связанным с лейденской мутацией фактора V. БДЖОГ. 2000;107415- 419PubMedGoogle ScholarCrossref 52.Stroup DFBerlin Дж. С. Мортон СК и другие. Метаанализ обсервационных исследований в эпидемиологии.  ЯМА. 2000;2832008– 2012PubMedGoogle ScholarCrossref 53.Egger MSmith GD Вводящий в заблуждение метаанализ: уроки «эффективного безопасного и простого» вмешательства, которого не было [от редакции]. БМЖ. 1995;310752- 754PubMedGoogle ScholarCrossref

    Новые парадигмы антикоагулянтной терапии у беременных с наследственной тромбофилией – гематология и онкология

     

    H&O Насколько распространена наследственная тромбофилия среди женщин детородного возраста и как часто она приводит к венозной тромбоэмболии?

    DA Термин тромбофилия используется для описания состояний, связанных с повышенной предрасположенностью к развитию венозной тромбоэмболии (ВТЭ).Приобретенные формы тромбофилии включают антифосфолипидный синдром, пароксизмальную ночную гемоглобинурию и миелопролиферативное заболевание, тогда как наследственные формы включают вариант фактора V Лейдена (FVL) (G1691A), вариант гена протромбина (PGA) (G20210A), дефицит протеина C, дефицит протеина S и Дефицит антитромбина (АТ). 1 Наследственная тромбофилия чаще встречается у лиц европейского происхождения, чем среди других этнических групп, с распространенностью до 15%. 2  

    Беременность сама по себе является гиперкоагуляционным состоянием, вызванным, по крайней мере частично, физиологическими изменениями в коагуляционной и фибринолитической системах.Сочетание беременности и приобретенной или наследственной тромбофилии еще больше увеличивает риск тромбоза. ВТЭ встречается у 10 на 100 000 женщин детородного возраста и поражает 100 на 100 000 беременностей. 3 История ВТЭ в анамнезе и наследственная тромбофилия являются двумя наиболее распространенными факторами риска ВТЭ во время беременности. Наследственная тромбофилия присутствует примерно у 30-50% женщин с ВТЭ, связанной с беременностью. 4  

    H&O  Какие осложнения беременности можно отнести к наследственной тромбофилии?

    DA  Хотя связь между наследственной тромбофилией и ВТЭ ясна, доказательства связи между наследственной тромбофилией и осложнениями беременности на ранних сроках, в частности привычными выкидышами, и осложнениями на поздних сроках беременности, в частности преэклампсией/эклампсией, задержкой внутриутробного развития плода, противоречивы. и гибель плода. 1 Хотя некоторые исследования продемонстрировали связь между наследственной тромбофилией и осложнениями беременности, этот вывод был опровергнут другими исследованиями. Кроме того, основные механизмы таких потенциальных ассоциаций остаются неясными. Хотя возможно, что тромбофилия играет роль в развитии тромбоза микрососудов плаценты, что приводит к повторным выкидышам, тромбоз микрососудов плаценты не может играть роли в выкидышах, возникающих в начале первого триместра, до полного формирования плаценты.Поздние осложнения беременности могут возникать более чем в 5% беременностей и могут быть вызваны несколькими причинами. 5 Хотя существуют данные, связывающие эти осложнения с общей патофизиологией неадекватной активации путей свертывания крови, исследования 6 до сих пор не дали убедительных доказательств того, что наследственная тромбофилия является причиной этих осложнений.

    H&O  Являются ли некоторые типы наследственной тромбофилии более вероятными, чем другие, вызывать тромботические осложнения во время беременности?

    DA  Некоторые типы наследственных тромбофилических дефектов подвергают женщин повышенному риску ВТЭ, равно как и наличие ВТЭ в семейном анамнезе.Абсолютный риск представляется низким (<1%) у лиц без семейного анамнеза ВТЭ, гетерозиготных по FVL G1691A или PGA G20210A, а также у лиц с дефицитом АТ, протеина С или протеина S. 7,8 Женщины с семейным анамнезом ВТЭ и наследственным тромбофилическим дефектом, отличным от дефицита АТ, по-прежнему имеют низкий совокупный риск дородовой ВТЭ, менее 2%. Риск ВТЭ значительно выше у женщин с дефицитом АТ и семейным анамнезом ВТЭ (2,70%; 95% ДИ, 0%-8.53%). Риск колеблется от 1,0% до 7,0% у женщин, гомозиготных по мутации FVL, в зависимости от дизайна исследования, 9 , и составляет 1,6% у гомозиготных по мутации PGA. 9  

    H&O  Каким женщинам с наследственной тромбофилией требуется тромбопрофилактика для предотвращения ВТЭ, связанной с беременностью?

    DA  Если у женщины в анамнезе имеется ВТЭ, даже если она была спровоцирована, особенно в связи с приемом эстрогенсодержащих противозачаточных таблеток, и независимо от наличия у нее наследственной тромбофилии, ей следует проводить тромбопрофилактику низкомолекулярными -весовой гепарин (НМГ) на протяжении всей беременности и в течение 6 нед в послеродовом периоде.Если женщина не имеет личного анамнеза ВТЭ, но имеет семейный анамнез ВТЭ наряду с наследственными тромбофилическими дефектами, вопрос о тромбопрофилактике зависит от конкретного тромбофилического дефекта.

    Рекомендации несовместимы для женщин, гетерозиготных по FVL G1691A или PGA G20210A или имеющих дефицит протеина C или протеина S, с семейным анамнезом ВТЭ или без него. Рекомендации Американского общества гематологов (ASH) 9 не рекомендуют использование тромбопрофилактики у этих женщин, в то время как рекомендации Королевского колледжа акушеров и гинекологов (RCOG) рекомендуют ее использование у этих женщин, особенно при наличии дополнительных факторов риска ВТЭ. присутствуют, такие как высокий индекс массы тела. 10  

    Для женщин, гомозиготных по FVL G1691A или имеющих компаундную гетерозиготность по тромбофильным дефектам, все руководства рекомендуют использовать тромбопрофилактику для предотвращения ВТЭ во время беременности, независимо от семейного анамнеза ВТЭ. Тем не менее, для женщин, гомозиготных по PGA G20210A, но не имеющих семейного анамнеза ВТЭ, в руководствах ASH предлагается не использовать дородовую антитромботическую профилактику для предотвращения первой ВТЭ, в то время как в других руководствах рекомендуется использовать антитромботическую профилактику.Женщинам с дефицитом АТ мы рекомендуем использовать антитромботическую профилактику во время беременности независимо от семейного анамнеза ВТЭ, хотя в рекомендациях ASH предлагается использовать этот подход только у женщин с семейным анамнезом ВТЭ. Хотя риск ВТЭ распространяется на все 3 триместра, риск кажется самым высоким в третьем триместре. Кроме того, поскольку послеродовой период намного короче дородового, ежедневный риск ВТЭ выше после рождения, чем до рождения. 11 Таким образом, в некоторых рекомендациях по-прежнему рекомендуется послеродовая профилактика, даже если это не рекомендуется на протяжении всей беременности. Кроме того, риск ВТЭ обычно наиболее высок в первые 6 недель послеродового периода и может сохраняться в течение 12 недель после родов. 11,12 Поэтому важно обследовать каждую женщину, которую мы наблюдаем в клинике, индивидуально и оценить ее факторы риска ВТЭ и кровотечения, принимая во внимание все вышеперечисленные моменты, а затем дать персональные рекомендации относительно использования тромбопрофилактики, вместе с дозой и продолжительностью.Этот процесс оценки особенно важен в ситуациях, когда рекомендации содержат противоречивые рекомендации.

    H&O   Следует ли когда-либо советовать женщинам с наследственной тромбофилией не беременеть?

    DA  В целом, не существует ситуации, в которой мы советовали бы женщине не беременеть из-за наследственного тромбофилического дефекта. Если беременная женщина подвергается повышенному риску ВТЭ из-за комбинированных факторов риска, таких как семейный анамнез, личный анамнез и тяжелый дефицит АТ, ее следует лечить в акушерско-гематологической клинике высокого риска с регулярным последующим наблюдением для оценки здоровье плода и матери и предупреждение осложнений.

    H&O  Как лечить ВТЭ во время беременности?

    DA  Если подозревается ВТЭ во время беременности, это должно быть подтверждено объективно с помощью подходящего метода визуализации. Хотя тромбоз поверхностных вен часто диагностируется клинически, он также должен быть подтвержден компрессионным ультразвуковым исследованием, когда это возможно, поскольку считается, что польза от лечения НМГ перевешивает потенциальный вред кровотечения и бремя инъекций. 9,10 Кроме того, тромбоз поверхностных вен несет риск распространения в глубокую венозную систему.Беременные женщины с подозрением на тромбоз глубоких вен (ТГВ) должны пройти серийное компрессионное УЗИ или магнитно-резонансную венографию с визуализацией подвздошных вен, даже если первоначальный результат УЗИ отрицательный. 9 Беременным женщинам с подозрением на легочную эмболию (ТЭЛА) для подтверждения события следует проводить вентиляционно-перфузионное (V/Q) сканирование легких, а не компьютерную томографию (КТ) легочной ангиографии. Если нет строгих противопоказаний, 9,10 НМГ следует начинать немедленно в случаях клинического подозрения на ТГВ или ТЭЛА до тех пор, пока диагноз не будет исключен с помощью визуализации.НМГ можно давать один или два раза в день; схема приема два раза в день больше подходит для женщин с высокой массой тела (> 90 кг). Подтвержденный ВТЭ во время беременности следует лечить терапевтическими дозами НМГ в течение оставшейся части беременности и в течение как минимум 6 недель после рождения, при общей продолжительности лечения не менее 3 месяцев. 10 Женщины с ВТЭ во время беременности должны находиться под наблюдением объединенной акушерско-гематологической клиники. План родов должен быть четко задокументирован, и пациентке должны быть даны четкие инструкции о том, что делать, когда у нее начнутся роды, то есть прекратить инъекции НМГ и обратиться в родильное отделение.

    H&O   Играют ли ПОАК роль в профилактике или лечении ВТЭ во время беременности?

    DA  Пероральные антикоагулянты прямого действия (ПОАК), которые включают прямые ингибиторы фактора Ха, такие как ривароксабан (Xarelto, Janssen), апиксабан (Eliquis, Bristol-Myers Squibb) и эдоксабан (Savaysa, Daiichi Sankyo), наряду с прямой ингибитор тромбина дабигатран (Прадакса, Берингер Ингельхайм) не рекомендуется для профилактики или лечения ВТЭ во время беременности из-за риска тератогенного действия. 13 Отсутствуют систематические клинические данные о исходах беременности после воздействия ПОАК. В одном исследовании исследователи собрали данные о 233 женщинах, которые подвергались воздействию ПОАК во время беременности. Информация об исходе беременности была доступна только в 137 из 233 случаев (58,8%), при 67 живорождениях (48,9%), 31 выкидыше (22,6%) и 39 плановых прерываниях беременности (28,5%). В 93 случаях (39,9%) данные об исходах отсутствовали, в том числе в 3 случаях продолжающаяся беременность. Из 137 беременностей с зарегистрированными исходами 7 показали аномалии (5.1%), из которых 3 (2,2%) можно интерпретировать как эмбриопатию: живорождение с лицевым дисморфизмом, выкидыш на 10-й неделе с аномалией конечностей и плановое прерывание беременности из-за порока сердца плода у женщины, имевшей в анамнезе прерывание беременности в анамнезе по поводу тетрады Фалло. 14

    H&O   Какие особые меры предосторожности следует соблюдать при применении варфарина и ПОАК во время беременности?

    DA  Риск тератогенного действия наиболее высок в период с 6 по 12 недели беременности.В литературе подтверждается, что риск тератогенного действия до 6 недель беременности чрезвычайно низок при применении варфарина или других антагонистов витамина К (АВК). 13 Беременные женщины, принимающие АВК, должны быть переведены на НМГ как можно раньше, до 6 недель беременности, и прием этого препарата следует продолжать на протяжении всей беременности. 13  

    НОАК не следует использовать на любой стадии беременности, поскольку риск эмбриопатии, связанной с НОАК, точно не установлен. 9,13 Существуют разногласия относительно ведения женщин, получающих длительную терапию НОАК и пытающихся забеременеть.Руководящие принципы Международного общества по изучению тромбоза и гемостаза и комитета по стандартизации (ISTH SSC) рекомендуют переход с ПОАК на варфарин или НМГ перед попыткой зачатия; как только беременность будет подтверждена, пациенток, принимающих варфарин, следует перевести на НМГ. 10 Однако некоторые эксперты предположили, что нет никакой разницы между переходом на варфарин и продолжением приема НОАК при попытке забеременеть, учитывая, что оба вида лечения связаны с эмбриопатией. 15 Если женщина непреднамеренно забеременела во время приема ПОАК, прием ПОАК следует немедленно прекратить и начать прием НМГ. 10 Эти женщины должны пройти раннее акушерское обследование и раннее ультразвуковое исследование для оценки жизнеспособности плода и выявления признаков любого субхорионического/ретроплацентарного кровотечения. После этого в акушерско-гематологической клинике высокого риска следует проводить регулярную оценку с помощью УЗИ плода и другого соответствующего мониторинга, такого как эхокардиография плода.

    H&O  Если женщина с гиперкоагуляцией принимает НМГ, есть ли необходимость переводить пациентку на нефракционированный гепарин в срок?

    DA НМГ предпочтительнее нефракционированного гепарина (НФГ) для лечения или профилактики ВТЭ во время беременности. Для женщин, получающих профилактическую или лечебную дозу НМГ, время с момента последней дозы НМГ должно быть не менее чем за 12 часов до кесарева сечения и за 24 часа до спинальной или эпидуральной анальгезии.Женщинам, которые планируют вагинальные роды, рекомендуется прекратить инъекции НМГ, если они собираются рожать. 10 Однако время между началом родов и родами может значительно различаться. Возможно, что некоторые женщины останутся без антикоагулянтов в течение длительного периода времени, подвергая их высокому риску тромботических событий. Переход на внутривенное введение НФГ с прекращением за 4-6 часов до родов или предполагаемой необходимостью эпидурального введения с повторным определением уровня анти-фактора Ха гепарина через 4 часа для подтверждения нормализации целесообразен у пациентов с высоким риском рецидива ВТЭ во время длительного перерыва в приеме антикоагулянтов (например, у пациентов с проксимальным ТГВ или легочной эмболией, диагностированной за 2–4 недели до родов) или у пациентов с механическим сердечным клапаном.Хотя эта рекомендация является наиболее подходящей для женщин с механическим клапаном сердца, она не основана на каких-либо рандомизированных контролируемых исследованиях. Необходимы дальнейшие исследования для оценки перехода от НМГ к внутривенному НФГ незадолго до родов у всех женщин с высоким риском ВТЭ. Женщинам с высоким риском как тромбоза, так и кровотечения также может быть полезен переход на НФГ с НМГ в срок в дополнение к плановым родам.

    H&O   Следует ли использовать компрессионные чулки в послеродовом периоде?

    DA  Для перинатального ведения можно использовать чулки с прерывистой пневматической компрессией или антиэмболические чулки.Женщинам с высоким риском кровотечения с такими факторами риска, как обширное дородовое кровотечение, коагулопатия, прогрессирующая раневая гематома, подозрение на внутрибрюшное кровотечение и послеродовое кровотечение, можно назначать антиэмболические чулки, стопные импульсные устройства или устройства для прерывистой пневматической компрессии без химическая тромбопрофилактика НМГ. UFH также может быть рассмотрен. 10 Те, у кого риск тромбоза еще выше, несмотря на профилактические или лечебные дозы НМГ, должны иметь дополнительную защиту с помощью антиэмболических чулок или чулок с прерывистой пневматической компрессией.Пневматические чулки могут быть предпочтительнее, если у пациента диабет и ожирение, поскольку антиэмболические чулки с большей вероятностью вызывают язвы.

    H&O  Какие недавно произошли изменения, связанные с антикоагулянтной терапией во время беременности?

    DA  Двумя недавними изменениями являются рекомендации относительно использования НМГ один или два раза в день (по сравнению с предыдущими рекомендациями относительно использования НМГ два раза в день) и отказ от ПОАК во время беременности и кормления грудью.В продолжающемся клиническом исследовании под названием Highlow сравниваются 2 разные дозы НМГ у беременных с предшествующей ВТЭ в анамнезе, и будет получена информация о том, какая доза более эффективна для предотвращения рецидива ВТЭ во время беременности (NCT01828697).

    H&O   Хотите что-нибудь добавить?

    DA  Данные противоречивы в отношении наличия и силы связи между наследственной тромбофилией и другими осложнениями беременности, помимо ВТЭ.Таким образом, тестирование на наследственную тромбофилию не требуется вне клинических испытаний для женщин с привычными невынашиваниями беременности или осложнениями на поздних сроках беременности. Единственными причинами для обследования женщины детородного возраста на наследственную тромбофилию являются (1) назначение ей долгосрочной, а не краткосрочной антикоагулянтной терапии, учитывая, что событие ВТЭ спровоцировано или не было вызвано, и (2) выявление бессимптомных родственников, которые находятся в повышенном риск ВТЭ.

    Даже если у женщины с привычными выкидышами или осложнениями на поздних сроках беременности обнаружен наследственный тромбофилический дефект, нет никаких доказательств того, что НМГ или другие вмешательства, такие как антитромбоцитарная терапия, принесут пользу, за исключением некоторых исследований, показывающих положительный эффект низких доз. -доза аспирина для профилактики преэклампсии у женщин с преэклампсией в анамнезе, независимо от наличия тромбофилии.

    Раскрытие информации

    Д-р Arachchillage получил спонсорскую помощь для участия в международных научных конференциях и получил финансирование от Bayer для многоцентрового обсервационного исследования COVID-19, инициированного исследователями.

    Каталожные номера

    1. Arachchillage DRJ, Makris M. Наследственная тромбофилия и осложнения беременности: нужно ли тестировать? Семин Тромб Гемост . 2019;45(1):50-60.

    2.Грир ИА. Тромбофилия: последствия для исхода беременности. Тромб Res . 2003;109(2-3):73-81.

    3. Грир И.А. Тромбоз при беременности: проблемы матери и плода. Ланцет . 1999;353(9160):1258-1265.

    4. Лим В., Эйкельбум Дж.В., Гинзберг Дж.С. Наследственная тромбофилия и венозная тромбоэмболия, ассоциированная с беременностью. БМЖ . 2007;334(7607):1318-1321.

    5. Duffett L, Rodger M. LMWH для предотвращения осложнений беременности, опосредованных плацентой: обновление. Бр Дж Гематол . 2015;168(5):619-638.

    6. Грир И.А., Бреннер Б., Грис Дж.К. Антитромботическая терапия осложнений беременности: какой путь к прецизионной медицине? Бр Дж Гематол . 2014;165(5):585-599.

    7. Ziakas PD, Poulou LS, Pavlou M, Zintzaras E. Тромбофилия и венозная тромбоэмболия во время беременности: метаанализ генетического риска. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol . 2015;191:106-111.

    8. Robertson L, Wu O, Langhorne P, et al.Тромбоз: исследование риска и экономической оценки скрининга тромбофилии (TREATS). Тромбофилия беременных: систематический обзор. Бр Дж Гематол . 2006;132(2):171-196.

    9. Бейтс С.М., Раджасекар А., Мидделдорп С. и соавт. Рекомендации Американского общества гематологов 2018 года по лечению венозной тромбоэмболии: венозная тромбоэмболия в контексте беременности. Blood Adv . 2018;2(22):3317-3359.

    10. Королевский колледж акушеров и гинекологов.Снижение риска венозной тромбоэмболии во время беременности и в послеродовом периоде. Руководство по зеленой вершине № 37a. https://www.rcog.org.uk/globalassets/documents/guidelines/gtg-37a.pdf. Опубликовано в апреле 2015 г. По состоянию на 25 августа 2020 г.

    11. Курлаба Г., Релакис Дж., Контодимас С., Холм М.В., Маниадакис Н. Систематический обзор и метаанализ эпидемиологии и бремени венозной тромбоэмболии среди беременных женщин. Int J Gynaecol Obstet . 2016;132(1):4-10.

    12. Камел Х., Нави Б.Б., Шрирам Н., Ховсепян Д.А., Деверо Р.Б., Элкинд М.С.Риск тромботического события после 6-недельного послеродового периода. N Английский J Med . 2014;370(14):1307-1315.

    13. Cohen H, Arachchillage DR, Middeldorp S, Beyer-Westendorf J, Abdul-Kadir R. Применение прямых пероральных антикоагулянтов у женщин детородного возраста: руководство SSC ISTH. Дж Тромб Хемост . 2016;14(8):1673-1676.

    14. Бейер-Вестендорф Дж., Михальски Ф., Титтл Л. и соавт. Исход беременности у пациенток, принимавших прямые пероральные антикоагулянты, и проблема регистрации событий. Тромб Гемост . 2016;116(4):651-658.

    15. Десборо М.Дж., Паворд С., Хант Б.Дж. Управление прямыми пероральными антикоагулянтами у женщин детородного возраста: руководство SSC ISTH: комментарий. Дж Тромб Хемост . 2017;15(1):194-195.

    ТРОМБОФИЛИЯ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ (наследственная)

    От 10 до 15 процентов западного населения имеют тромбофилию, и эти расстройства являются причиной, по крайней мере частично, примерно половины случаев материнской тромбоэмболии, связанной с беременностью.Приобретенный (См. Антифосфолипидный синдром Унаследовано (обсуждается здесь) Наследственные тромбофилии представляют собой генетические состояния, повышающие риск тромбоэмболических заболеваний. Во время беременности тромбогенный потенциал этих заболеваний увеличивается из-за связанных с беременностью изменений нескольких факторов свертывания крови, приводящих к гиперкоагуляционному состоянию.
    • Повышение устойчивости к активированному протеину С во втором и третьем триместрах беременности (ложноположительный результат)
    • Протеин S снижается примерно на 50 %.
    • Фибриноген, факторы II, VII, VIII, X и XII повышают
    • Активность ингибиторов фибринолиза PAI-1 и PAI-2 повышается
    Женщинам следует рекомендовать скрининг на тромбофилию:
    Наличие тромбоза в анамнезе и наличие у родственников первой степени родства документированных тромбоэмболий в возрасте до 50 лет, тяжелая преэклампсия с ранним началом, тяжелая или рецидивирующая отслойка матки, тяжелая ЗВУР Типы наследственных тромбофилий.
    Наиболее распространенный:
    • Гетерозигота по лейденской мутации фактора V (наиболее распространенная)
    • Мутация гена протромбина (G20120A)
    • Homocygosety для метилентетрагидрофолатредуктазы, которая имеет тенденцию к увеличению уровня гомоцистеина в плазме.
    • Полиморфизм гена PA1 (4G/4G)
    Более редкие причины:
    • Дефицит антитромбина (АТ)
    • Дефицит протеина S или протеина С
    • Дефицит протеина S и антитела к протеину S
    • Рецептор коллагена тромбоцитов альфа2-бета 1 C807T.
    На гетерозиготность по лейденской мутации фактора V приходится 90-95 % резистентности к активированному протеину С (APC). Анализы на основе активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) служат скрининговым тестом на резистентность к APC.
    Гетероцигосетия по фактору V Лейдена самая высокая среди европеоидов 5-8% и самая низкая среди азиатов 0,5%. Гомозиготность по фактору V Лейден составляет 1 % пациентов с мутацией фактора V Лейден. Пациенты должны быть проверены на открытую тромбоцитоз, связанную с антифосфолипидным синдромом (приобретенная тромбофилия). Расчетная распространенность тромбофилических заболеваний и риск потери беременности
      Вероятность тромбоэмболии у беременных:
      Тип % населения в целом % пациентов с первой ВТЭ Риск ВТЭ (ИЛИ) Риск потери беременности (OR)
      Дефицит антитромбина* 0.07% 1 % 10-20 2-5
      Дефицит протеина С* 0,3 % 3 % 6-8 2-3
      Дефицит белка S* 0,2 ​​% 3 % 2-6 3-40
      Фактор V-Лейден (гетерозиготный) 5%-8% 20 % 4-8 2-5
      Фактор V-Лейден (гомозиготный) 0.06% 1,5 % . 80
      Мутация гена протромбина 3 % 6 % 2-4 2-9
      Гипергомоцистеинемия** 5 % 10 % 2-3 3-7
      Гомозиготный MTHFR C677T 10-20 % 11-12% 0.7-2 0,4-3
      Антифосфолипидные антитела*/** 2 % 10-15 % 9 .
      Приобретенная устойчивость к APC (без FV Leiden) 8-11 % 24 % 2-4 3-4
    ВТЭ: венозная тромбоэмболия
    * Установлены ассоциации с внутриутробной гибелью * Установлены ассоциации с преэклампсией Таким образом, APC — это не то же самое, что фактор V-Leiden, но это очень хороший скрининговый тест для выявления тех, у кого может быть фактор V-Leiden, поскольку это дешево. Тромбоз, связанный с беременностью, у женщин с наследственной тромбофилией?
    Дефицит Риск при отсутствии тромбоза в личном или семейном анамнезе, % Риск тромбоза в личном или семейном анамнезе, %
    Антитромбин (ATIII) дефицит от 11 до 60
    Белок С от 3 до 19
    Белок S от 0 до 7 от 0 до 22
    Высокий риск ВТЭ
    • Пожизненная антикоагулянтная терапия
    • Дефицит антитромбина
    • гомозигот по лейденской мутации фактора V
    • Гомозиготные по мутации протромбина G20210A
    • Двойные гетерозиготы по мутациям фактора V Лейдена и протромбина G20210A
    Средний риск ВТЭ
    • Тромбоэмболия в анамнезе и либо врожденная тромбофилия, либо знакомая предрасположенность к ВТЭ
    • Гетерозиготный дефицит белка S и C
    • Гомозигота по фактору V-Leiden или протромбин G2021A, мутация
    • Комбинированная гетерозигота
    • Гетерозиготный фактор V-Leiden или мутация протромбина G2021A с предшествующим тромбозом
    • Гомоцистеинемия, несмотря на прием фолиевой кислоты/В6/В12
    Низкий риск ВТЭ
    • Гетерозиготный фактор V-Leiden или мутация протромбина G2021A без предшествующего тромбоза
    • Гомоцистеинемия без добавления фолиевой кислоты/B6/B12
    Дополнительные факторы риска
    Кесарево сечение и иммобилизация, ИМТ > 30 (возраст > 35 лет, пара 4, многоплодная беременность, преэклампсия) Профилактическое введение гепарина следует рассмотреть в случае предыдущей тяжелой преэклампсии, внутриутробной гибели плода, тяжелой ЗВУР или отслойки плаценты.Лечение: см. Тромбоэмболия и профилактика. Каталожные номера:
    (1) Джеймс, АХ. Профилактика и лечение венозной тромбоэмболии у беременных. Am J Med 2007; 1280: 26-34. (2) Куйович Ю.Л. Тромбофилия и осложнения беременности. Am J Am J Obstet Gynecol 2004: 191: 412-24 (3) Нильсон-Пирс С. Справочник по акушерской медицине. Издание 2002 года. (4) Робертсон Л., Грир Дж. Тромбоэмболия при беременности.Cur Opin Obstet Gynecol 2005;17:113-16. (5) www.uptodate.com 2007 г.

    Не стесняйтесь, пишите мне веб-мастеру, доктору Ларсу Крэгу Мёллеру, если у вас есть исправления, которые могут улучшить руководство.
    Условия использования сайта

    Наследственные тромбофилии и невынашивание беременности на ранних сроках

    ‘) переменная голова = документ.getElementsByTagName(«голова»)[0] var script = document.createElement(«сценарий») script.type = «текст/javascript» script.src = «https://buy.springer.com/assets/js/buybox-bundle-52d08dec1e.js» script.id = «ecommerce-scripts-» ​​+ метка времени head.appendChild (скрипт) var buybox = document.querySelector(«[data-id=id_»+ метка времени +»]»).parentNode ;[].slice.call(buybox.querySelectorAll(«.вариант-покупки»)).forEach(initCollapsibles) функция initCollapsibles(подписка, индекс) { var toggle = подписка.querySelector(«.цена-варианта-покупки») подписка.classList.remove(«расширенный») var form = подписка.querySelector(«.форма-варианта-покупки») если (форма) { вар formAction = form.getAttribute(«действие») документ.querySelector(«#ecommerce-scripts-» ​​+ timestamp).addEventListener(«load», bindModal(form, formAction, timestamp, index), false) } var priceInfo = подписка.querySelector(«.Информация о цене») var PurchaseOption = toggle.parentElement если (переключить && форма && priceInfo) { toggle.setAttribute(«роль», «кнопка») toggle.setAttribute(«tabindex», «0») переключать.addEventListener(«щелчок», функция (событие) { var expand = toggle.getAttribute(«aria-expanded») === «true» || ЛОЖЬ toggle.setAttribute(«aria-expanded», !expanded) form.hidden = расширенный если (! расширено) { покупкаOption.classList.add(«расширенный») } еще { покупкаOption.classList.удалить («расширить») } priceInfo.hidden = расширенный }, ЛОЖЬ) } } функция bindModal (форма, formAction, метка времени, индекс) { var weHasBrowserSupport = window.fetch && Array.from функция возврата () { var Buybox = EcommScripts ? EcommScripts.Buybox : ноль var Modal = EcommScripts ? EcommScripts.Модальный: ноль if (weHasBrowserSupport && Buybox && Modal) { var modalID = «ecomm-modal_» + метка времени + «_» + индекс var modal = новый модальный (modalID) modal.domEl.addEventListener («закрыть», закрыть) функция закрыть () { form.querySelector(«кнопка[тип=отправить]»).фокус() } вар корзинаURL = «/корзина» var cartModalURL = «/cart?messageOnly=1» форма.установить атрибут ( «действие», formAction.replace(cartURL, cartModalURL) ) var formSubmit = Buybox.interceptFormSubmit( Buybox.fetchFormAction(окно.fetch), Buybox.triggerModalAfterAddToCartSuccess(модальный), функция () { форма.removeEventListener («отправить», formSubmit, false) форма.setAttribute( «действие», formAction.replace(cartModalURL, cartURL) ) форма.отправить() } ) form.addEventListener («отправить», formSubmit, ложь) документ.body.appendChild(modal.domEl) } } } функция initKeyControls() { document.addEventListener («нажатие клавиши», функция (событие) { if (document.activeElement.classList.contains(«цена-варианта-покупки») && (event.code === «Пробел» || event.code === «Enter»)) { если (document.activeElement) { мероприятие.предотвратить по умолчанию () документ.activeElement.click() } } }, ЛОЖЬ) } функция InitialStateOpen() { вар buyboxWidth = buybox.offsetWidth ;[].slice.call(buybox.querySelectorAll(«.опция покупки»)).forEach(функция (опция, индекс) { var toggle = option.querySelector(«.цена-варианта-покупки») вар форма = вариант.querySelector(«.форма-варианта-покупки») var priceInfo = option.querySelector(«.Информация о цене») если (buyboxWidth > 480) { переключить.щелчок() } еще { если (индекс === 0) { переключить.щелчок() } еще { toggle.setAttribute («ария-расширенная», «ложь») форма.скрытый = «скрытый» priceInfo.hidden = «скрытый» } } }) } начальное состояниеОткрыть() если (window.

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован.

    *