Нурофен в 1 триместре беременности: Применение и безопасность Ибупрофен для беременных и кормящих: применение и влияние при беременности и грудном вскармливании

Содержание

Нурофен при беременности | Уроки для мам

Состоявшееся зачатие новой жизни скорее всего, заставит вас задуматься о своём образе жизни. Вы пересмотрите его в сторону выбора более полезной пищи, сокращения тяжёлого физического труда, неблагоприятных эмоциональных состояний, отказа от вредных привычек и чрезмерного употребления лекарств.

Все без исключения химические препараты располагают более или менее выраженными побочными проявлениями, которые крайне нежелательны на этапе вынашивания малыша. Но за девять месяцев может случится всякое, в том числе необходимость снять острую боль. Насколько эффективен и безобиден популярный Нурофен при беременности?

На любом ли сроке его можно использовать и какую опасность таит в себе распространённое медицинское средство.

Насколько безопасен Нурофен при беременности?

В целом отметим, что у препарата Нурофен мало изучены возможные негативные последствия на развивающийся плод, в связи с чем рекомендуется его приём с огромной осторожностью и исключительно по назначению врача.

Но в сети вы найдёте отзывы пациенток, которые принимали данное лекарственное средство в течение небольшого промежутка времени и никаких негативных последствий не обнаружили.

Прием лекарства на ранних сроках беременности

Первый  триместр вынашивания характерен формированием важного органа — плаценты. Она выполняет функцию фильтра в вашем организме, ограждая беззащитного младенца от вредных воздействий. Но пока барьер на стадии развития, ребёнок очень уязвим для разного рода пагубных веществ.

По официальной инструкции к применению, Нурофен при беременности на ранних сроках строго противопоказан, поскольку нет надёжных и убедительных сведений о его влиянии на формирование патологий и уродств плода на начальном этапе развития.

Внимание! С особой осторожностью и по строгим показаниям врача вы можете лечиться Нурофеном только с 16 по 27 недели беременности.

Как видите, на ранних сроках риски очень велики, поэтому при нежданных болезнях старайтесь использовать более щадящие методы терапии, например, безопасные народные средства, а лучше активно займитесь профилактическими мероприятиями. Нурофен при беременности в 1 триместре может вызвать непредвиденные нарушения в развития плода и серьёзно осложнить родовую деятельность.

О том, что происходит с вашим организмом и как развивается малыш в этот период, читайте статью 1 триместр беременности>>>

Нурофен на поздних сроках

На последних сроках ваш организм активно готовится к родам, очень важно в этот период не мешать ему, а всячески помогать процессу. Многие из лекарственных препаратов запрещены на этом этапе, в том числе Нурофен во время беременности на поздних сроках способен спровоцировать следующие негативные последствия:

  • не зарастание протока между желудочками сердца у малыша;
  • перенашивание;
  • осложнения при родах.

Конечно, сердечный недостаток лечится после рождения, но лучше не допустить его вовсе. А перенашивание и осложнения в родах могут вызвать непредсказуемые повреждения малыша. Вряд ли вы на такое согласны. (читайте статью по теме: Готовимся к родам>>>)

Показания, инструкция и дозировка во время беременности

Препарат Нурофен относится к числу нестероидных противовоспалительных средств. Эффективно блокирует боль различного происхождения, снижает температуру и очаг воспаления. Фармацевтические производители выпускают его в виде:

  1. таблеток;
  2. капсул;
  3. сиропа и свечей для детей;
  4. геля, мази.

Разница между ними заключается в количестве действующего компонента ибупрофена в структуре, дополнительных составляющих и типе вещества. Самой безопасной формой для вас будет наружное средство, которое применяют при обострении остеохондроза, артрита, невралгии, а также различных травм.

Если у вас болевой синдром различной локализации, воспалительный процесс или жар — все эти симптомы способен купировать препарат Нурофен. Инструкция по применению при беременности допускает по назначению врача принять внутрь 200 мг средства до 3 – 4 раз в сутки. Завышать дозировку не рекомендуется.

Важно! Таблетки Нурофен ПЛЮС при беременности запрещены. Помимо ибупрофена, эта форма имеет в составе кодеин – опиоидный анальгетик. Установлено, что он может спровоцировать различные аномалии развития плода, такие как: пороки сердца, нарушения в строении позвоночника и нервной трубки, гидроцефалию, глаукому.

Если вам интересно, можно ли Нурофен детский при беременности, то на практике его назначают будущим мамам ввиду низкой концентрации активного вещества. Дозировка рассчитывается лечащим врачом или в зависимости от массы тела. Принимать суспензию разрешено не более 1 раза каждые 4 – 6 часов.

Если вы страдаете такими недугами как:

  • бронхиальная астма;
  • сердечная недостаточность;
  • проблемы со свёртываемостью крови;
  • болезни печени, почек и слуха;
  • язва желудка;
  • гипертония.

В таких случаях вам противопоказаны любые формы препарата Нурофен в течение всего периода беременности.

Знайте! Официальная инструкция по применению Нурофена в таблетках в графе противопоказаний указывает: беременность III триместра, период лактации; с осторожностью I, II этап вынашивания ребёнка.

Чем опасен препарат для беременной?

Мы выяснили, что Нурофен категорически противопоказан на ранних и поздних периодах вынашивания и оценили возможные риски. Приём препарата даже во II триместре находится под большим сомнением и только в том случае, если польза для матери выше, чем вред младенцу.

Важно! Есть исследования, что ибупрофен отрицательно влияет на полноценное развитие половых органов у мальчиков, а для девочек тоже может быть нежелательным такое лечение (чтобы узнать нормы развития малыша, который растет у вас в животике, читайте статью Развитие ребенка в утробе матери>>>)

Конечно, сложно прожить все 9 месяцев без единой таблетки. Вас может застать врасплох внезапное ОРЗ, ОРВИ или что-то ещё (актуальная статья по теме: Простуда при беременности>>>). Возможно и не страшно принять Нурофен от головной боли при беременности однократно, но в том случае, если вы перепробовали массу других безопасных способов снять неприятную симптоматику и при первой же возможности посетили доктора.

О том, что делать, если разболелась голова, читайте в статье: Головная боль при беременности>>>

Препарат Нурофен для вас может быт опасен своими побочными эффектами, хотя в инструкции сказано о дозозависимом характере негативных проявлений, то есть при кратких курсах, не превышающих допустимую меру применения препарата, вредные симптомы сведены к минимуму.

Но будьте осторожны, так как организм во время беременности способен непредсказуемо отреагировать на лекарство, даже если вы раньше его принимали без проблем.

Учтите, список побочных реакций у Нурофена внушительный, он может негативно повлиять практически на все системы организма:

  1. пищеварительную;
  2. нервную;
  3. сердечно-сосудистую;
  4. мочевыделительную;
  5. кровеносную;
  6. дыхательную.

А также вызвать банальные аллергические реакции. Подробнее об аллергии при беременности>>>

Помните! Препарат Нурофен не уничтожает причину болезни, а только снимает острую боль, жар, воспаление, и если назначается, то только в составе комплексного лечения.

Итак, резюмируем: можно ли Нурофен при беременности?

Если другого варианта нет, то да, принимайте с большой осторожностью, учитывая все возможные риски и обязательно консультируйтесь со специалистами. Ведь только вы несёте ответственность за здоровье своего малыша!

Читайте также:

Автор: провизор Евгения Вирт

Ибупрофен при беременности — можно ли пить в 1, 2, 3 триместре, на ранних сроках

Ибупрофен таблетки при беременности

Можно ли пить ибупрофен при беременности в 1, 2, 3 триместре или стоит выбрать другой препарат для обезболивания и снижения температуры? Чем прием данного лекарственного средства может угрожать? Есть ли какие-то правила, как принимать ибупрофен при беременности, каковы рекомендации специалистов и выводы ученых?

Ибупрофен относится к группе нестероидных противовоспалительных препаратов. Их очень часто имеют в своих аптечках россияне и используют по самым разным поводам, причем часто без предварительной консультации врача, не принимая во внимание противопоказания ибупрофена во время беременности. Большинство же гинекологов склоняются к тому мнению, что более безопасно на любых сроках принимать «Парацетамол». Это препарат, который обладает минимальным противовоспалительным действием, но хорошо обезболивает и сбивает температуру. Ибупрофен, нурофен при беременности — тоже допустимые препараты. Однако принимать их следует только в первом и втором триместре, а лучше, только во втором. Прием данного лекарственного средства в третьем триместре, после 30 недели, может спровоцировать патологии почек у плода (был случай почечной недостаточноcти у ребенка, мать которого лечилась на протяжении 4 недель перед родами ибупрофеном от многоводия), снижение индекса (объема) амниотической жидкости, преждевременное закрытие артериального протока. Если ибупрофен в 3 триместре все же назначается, то состояние плода регулярно контролируется на УЗИ. И при первых проявлениях неблагополучия препарат отменяется или заменяется. Например, на тот же «Парацетамол».

Несмотря на то, что ибупрофен в 1 триместре беременности не запрещено использовать по инструкции, многие врачи рекомендуют этого не делать. Нет, он не провоцирует тяжелые пороки развития, приводящие к инвалидизации или гибели ребенка, но, по данным некоторых исследований, ибупрофен на ранних сроках беременности принятый может привести к разным проблемам. Например, увеличивает число самопроизвольных выкидышей. Правда, результаты данного исследования многие врачи не воспринимают всерьез, так как рассматривались случаи прерывания беременности на очень малых сроках, практически сразу после начала задержки менструации. И винили в этом не ибупрофен таблетки при беременности принятые, а еще во время овуляции. Ученые сделали вывод, что это способствовало отторжению эндометрием матки оплодотворенной яйцеклетки или серьезные нарушения формирования будущей плаценты. Это и вело к очень скорому самопроизвольному выкидышу. Другие возможные проблемы, которые могут спровоцировать нестероидные обезболивающие при беременности, например, ибупрофен или ацетилсалициловая кислота — это легкие пороки сердечно-сосудистой системы, а именно дефекты сердца, а также дефект брюшной стенки. Именно поэтому, если нет очень серьезных показаний к приему нестероидных противовоспалительных препаратов в первом триместре, например, нет сильных болей, лучше избежать их использования. Ибупрофен можно от головной боли при беременности принять однократно после 14 недели и до 28-30-ой. Другим альтернативным в тот период препаратом является «Парацетамол». Однако первый лучше поможет, например, при зубной боли. А еще нередко ибупрофен используется в качестве токолитика (препарата, снимающего схватки при угрозе преждевременных родов), если нет другого популярного препарата примерно того же действия — индометацина.

Ибупрофен мазь при беременности может рекомендоваться при травматических воспалительных процессах в области мягких тканей, некоторых инфекционно-воспалительных заболеваниях, при тяжелых случаях невралгии, болях опорно-двигательного аппарата и бурсите. Считается, что местно применяемый ибупрофен гель при беременности оказывает меньшее воздействие на весь организм, а потому менее потенциально опасен.

Есть и состояния, при которых данный противовоспалительный препарат использовать нельзя. Ибупрофен противопоказан при беременности, если женщина страдает язвой желудка, колитом, имеет тяжелые заболевания почек или печени.

Нурофен при беременности

Можно пить «Нурофен» при беременности? Это частый вопрос. Разберемся в нем подробнее.

«Нурофен» относится к противовоспалительным препаратам с обезболивающим действием. Его довольно часто назначают детям при зубной боли, а также в качестве жаропонижающего средства. Женщины используют его при болезненных менструациях и при головных болях. Также он эффективен при первых признаках гриппа. Зачастую «Нурофен» при беременности также используется. Однако подобный бесконтрольный прием может навредить здоровью будущего ребенка и спровоцировать необратимые изменения в его развитии.

Целесообразность использования

Вопрос о том, можно ли «Нурофен» при беременности принимать, возникает в тот момент, когда у женщины начинается головная боль или внезапно заболел зуб, разыгралась мигрень или обострился артрит. Нельзя терпеть или игнорировать подобные состояния во время беременности, так как любой дискомфорт женщины сказывается на ребенке. Доказано, что дети в утробе способны сопереживать матери, когда ей плохо. Также у ребенка может начаться гипоксия, что резко увеличивает риск преждевременных родов. Это состояние возникает, когда в организме женщины начинается воспалительный процесс. Все эти причины делают возможным одноразовый прием нестероидных противовоспалительных препаратов.

Что указано в инструкции?

Инструкция содержит информацию о том, что нежелательно принимать «Нурофен» при беременности. В 1 триместре особенно. Однако в исключительных случаях допустимо кратковременное лечение препаратом. Дело в том, что при длительном приеме ибупрофена (действующего вещества препарата), возможно развитие патологий умственного и физического развития ребенка. Поэтому вопрос о приеме «Нурофена» при беременности должен решать специалист с учетом того, что представляет большую угрозу — препарат для плода или отсутствие лечения для женщины.

Следует учесть, что действующее вещество ибупрофен представлено в аптеке в качестве самостоятельного препарата, и по его инструкции использовать его при беременности категорически запрещено.

Прием средства во время беременности

Несмотря на свою высокую эффективность, «Нурофен» относится к неоднозначным препаратам, допустимым при беременности. В противоречие вступает его быстродействие в отношении воспалительного процесса и обезболивающий эффект с одной стороны и потенциальный риск нанесения вреда здоровью ребенка и развития побочных эффектов у женщины с другой. Основную опасность представляет «Нурофен» в начале и в конце беременности, поэтому в данные периоды предпочтение отдается другим препаратам.

Можно ли «Нурофен» детский при беременности использовать?

1 триместр

В первом триместре беременности прием средства полностью исключается. Любые нестероидные препараты, обладающие противовоспалительным эффектом, могут оказывать угнетающее действие на синтез простагландинов. Подобный эффект способен повлиять на ход беременности и внутриутробное развитие ребенка. «Нурофен» при беременности в 1 триместре способен, согласно проведенным исследованиям, спровоцировать непроизвольный аборт, а также порок сердца и гастрошизис у ребенка. При этом наиболее высок риск подобных патологий при увеличении дозировки и продолжительности приема.

Особые указания

Следует учитывать, что частый прием препарата непосредственно перед наступлением беременности также повышает риск развития врожденных патологий. Особую опасность представляет препарат для плода мужского пола, так как возрастает риск рождения ребенка с патологиями органов половой системы в тяжелой форме. Данные моменты следует учитывать при планировании беременности. Непосредственно перед зачатием можно заменить препараты на основе ибупрофена на аналогичные парацетамоловые лекарственные средства.

А, допустим, «Нурофен» при беременности во 2 триместре можно принимать?

2 триместр

Во втором триместре разрешается принимать медикамент, однако его негативное влияние на внутриутробное развитие не исключено. Выкидыш препарат уже не спровоцирует, так как плацента работает в полную силу, однако проникнуть к плоду и повлиять на работу внутренних органов ребенка ибупрофен способен. В случае если беременность протекает сложно и плод отстает в развитии, лучше подобрать более безопасный противовоспалительный препарат или обратиться к гомеопату.

3 триместр

В 3 триместре «Нурофен» при беременности также под запретом. Это обусловлено влиянием ибупрофена на сокращение матки. Препарат может не только спровоцировать раннее родоразрешение, но и стать причиной перенашивания плода.

Осложнения для плода

Помимо прочего, «Нурофен» в третьем триместре способен вызвать ряд осложнений, опасных для здоровья как женщины, так и ребенка. Например, осложнениями для плода могут стать:

  1. Кардиопульмональная токсичность. Это состояние обусловлено ранним перекрытием протока артерии и гипертензией легких.
  2. Патологии в работе почек, доходящие до недостаточности. Подобные проблемы сопровождаются маловодием.

Осложнения для женщины

Для женщины характерны следующие осложнения на фоне приема даже детского «Нурофена» при беременности:

  1. Повышение интенсивности кровотечения после родов.
  2. Неспособность матки сокращаться, что пролонгирует процесс родов ввиду слабой родовой деятельности.

Таким образом, «Нурофен» во время беременности нельзя назвать безобидным препаратом. Поэтому лучше всего перед приемом каких-либо лекарственных средств проконсультироваться с врачом, который оценит потенциальные риски и возможно сможет подобрать более щадящий вариант.

Мы рассмотрели, можно ли «Нурофен» при беременности.

Формы выпуска и дозировка

«Нурофен» выпускается в нескольких формах. Выбор зависит от того, по какому поводу он назначается. Если речь о суставных болях, используется мазь для наружного применения. При зубной или головной боли выбирают сироп или таблетки.

Мазь показана при различных видах артрита, остеохондрозе, травмах, радикулите, ушибах, невралгии, миалгии, остеопорозе и т.д. Применять мазь можно только по достижении 12 лет. Мазь наносится до четырех раз в сутки с перерывом не менее 4 часов. Препарат втирается в кожу до полного впитывания. Продолжительность курса не более двух недель. При беременности именно эта форма препарата является наиболее безопасной. В рекомендованных количествах гель не может повлиять на развитие плода.

В виде суспензии ибупрофен выпускается с двумя вкусами – клубничным и апельсиновым. Он предназначен для детей, однако и во время беременности может выписываться в качестве противовоспалительного и обезболивающего средства. Дозировка подбирается с учетом веса.

Наиболее часто «Нурофен» используется при зубной боли, отите и как жаропонижающее при инфекционном заболевании. Для беременных максимальная суточная дозировка составляет 30 мг на один килограмм веса. Если вес женщины более 40 кг, то ей можно принимать по 15 мл сиропа 3 раза в сутки с перерывом как минимум в 6 часов.

«Нурофен» также выпускается в форме суппозиториев для ректального введения. Дозировка ибупрофена в них минимальная, поэтому они не всегда помогают во взрослом возрасте. Однако при беременности данные суппозитории смогут снять небольшой болевой синдром. Допустимо использовать до 4 свечек с перерывом в 5 часов.

В случае если возникает централизованное воздействие на опорно-двигательный аппарат или при интенсивной зубной боли, рекомендуется таблетированная форма «Нурофена» для краткосрочного приема. Беременным женщинам назначается минимальная дозировка, а курс приема не должен превышать 5 дней.

Дозировка препарата рассчитывается, как и в случае суспензии, с учетом массы тела. Нельзя превышать дозировку и принимать более 6 таблеток в день. Это может привести к тяжелым последствиям не только для плода, но и для беременной женщины, так как повышается риск интоксикации, диареи, рвоты, кровотечения и т.д.

Таким образом, бесконтрольно принимать «Нурофен» при беременности ни в коем случае нельзя. Необходимо посоветоваться с лечащим врачом, чтобы не навредить будущему ребенку.

можно ли пить беременным в 1,2 или 3 триместрах триместр при головной боли, особенности приема на ранних сроках

«Нурофен» является эффективным противовоспалительным препаратом, у которого сильный обезболивающий эффект и способность снижать температуру при ее подъеме, поэтому его нередко включают в домашнюю аптечку.

Он востребован при головной боли, первых симптомах простуды и гриппа и во многих других случаях. Однако во время беременности пить такое лекарство без контроля врача нельзя, а в некоторых случаях данный медикамент может и навредить малышу в утробе или вызвать проблемы в родах.

Особенности применения на разном сроке

Когда будущая мама сталкивается с болью или повышением температуры (например, у нее заболел зуб, воспалилось ухо или началась ОРВИ), игнорировать такие болезненные симптомы не следует. Заболевание может сказаться на состоянии матери и повлияет на плод. К примеру, при лихорадке кроха в животике может недополучать кислород, что отрицательно скажется на его развитии. И применение лекарств из группы нестероидных средств, к которым и относят «Нурофен», иногда бывает оправданным.

Инструкция к препарату отмечает, что прием «Нурофена» при вынашивании ребенка нежелателен, но во 2 триместре кратковременное лечение не причинит вреда.

Но так как активное вещество лекарства иногда все же может провоцировать появление патологий у плода, то применять данный препарат допустимо лишь в случае, когда болезнь будущей мамы более опасна, чем возможный риск «Нурофена». Именно такая рекомендация дается и врачами в отношении второго триместра беременности, который называют наиболее безопасным для малыша.

А вот на ранних сроках от лечения «Нурофеном» нужно по возможности отказаться. Данное лекарство может нарушить закладку органов и вызвать врожденные патологии, поэтому в 1 триместре использовать его не стоит.

Если боль можно терпеть или температура поднялась несильно, то предпочтительнее народные средства, например, прохладный компресс, чай с ромашкой или малиной. При сильной боли и подъеме температуры выше 38,5 градусов в первом триместре принять «Нурофен» можно только в единичных случаях после консультации врача, но лучше заменить препаратом с более щадящим действием.

Что касается 3 триместра, то на поздних сроках прием «Нурофена» категорически запрещен. Такое лекарство, принятое позже 28-й недели гестации, может отрицательно сказаться и на состоянии ребенка (например, вызвать патологии сердца), и на сократительной способности матки, что приведет к позднему началу родов и слабой родовой деятельности.

Форма выпуска и дозировка

«Нурофен» представлен достаточно большим ассортиментом лекарств, которые отличаются и своей формой, и составом, и количеством ибупрофена – основного ингредиента каждого из таких препаратов. Выбор подходящего вида «Нурофена» зависит от причины его применения, например, если у будущей мамы болят суставы, лучше воспользоваться мазью, а при зубной боли выписывают суспензию или таблетки.

Применение геля

Такой «Нурофен» является бесцветной прозрачной массой, у которой своеобразный аромат. Он продается в тубах, вмещающих от 30 до 200 грамм лекарства, и содержит 5% ибупрофена. Препарат востребован при болях и воспалительном процессе в мышцах, спине или суставах. Его наносят на растянутый, травмированный или воспаленный участок, а также используют при невралгиях. Поскольку такой гель действует лишь местно, у него нет побочных эффектов и для плода он относительно безопасен. Но применять такой препарат без контроля врача не следует, ведь он противопоказан детям до 14 лет.

Небольшую полоску средства (от 4 до 10 см) втирают в нужную область, а затем тщательно моют руки. Обработка инфицированной кожи запрещена, как и открытых ран. Нанести лекарство повторно можно спустя 4 часа, а частота использования в сутки не должна быть больше 4 раз. Пользоваться гелем «Нурофен» допустимо до 2 недель, но этот момент тоже важно уточнить у доктора.

Детские формы выпуска

Такая серия лекарств под названием «Нурофен для детей» продается в упаковке оранжево-желтого цвета и предназначена для детского возраста (кроме таблеток они применяются с 3 месяцев). Многие будущие мамы считают такие препараты более безопасными по сравнению с «Нурофеном» для взрослых, поэтому и выбирают их при вынашивании ребенка. Однако действующее вещество в них то же самое, поэтому и влияние как на организм мамы, так и на плод будет таким же. Разница заключается лишь в дозировках.

Детский «Нурофен» представлен такими видами.

  • Свечами, которые используются ректально. Каждый суппозиторий содержит всего 60 мг активного компонента, поэтому взрослым такой «Нурофен» не назначают.
  • Таблетками, покрытыми плотной оболочкой. Дозировка ибупрофена в каждой из них составляет 200 мг, что соответствует дозе в таблетках для взрослых, поэтому никаких преимуществ детские таблетки не имеют.
  • Суспензией, у которой апельсиновый или клубничный вкус. Этот вид препарата, иногда называемый сиропом, может использоваться при беременности, а его дозировку рассчитывают по весу женщины. У такого «Нурофена» действительно есть преимущество перед таблетками – будущая мама может принимать дозу меньше 200 мг, если она будет достаточной для лечебного эффекта.

Принимать детские препараты рекомендуют после еды, чтобы такое лекарство меньше раздражало пищеварительный тракт. Пить суспензию или таблетку следует с интервалом не менее шести часов, максимум трижды в день и не дольше трех дней подряд. Если препарат не помог избавиться от боли или не снизил температуру, обязательно нужно проконсультироваться с врачом.

Таблетки

Данная форма препарата наиболее востребована у будущих мам, поскольку размер таблеток небольшой, глотать их легко, а одна штука содержит достаточную для взрослого пациента дозировку. В аптеке можно встретить таблетированный «Нурофен» в серебристой пачке. Этот препарат, как уже было отмечено выше, имеет точно такие же свойства, как и таблетки для детей.

Такой медикамент содержит 200 мг ибупрофена на таблетку и часто назначается как при болевых ощущениях, так и при лихорадке. Его принимают во время еды по 1-2 таблетки, запивая водой, с интервалом от 6 до 8 часов, а суточная дозировка лекарства не должна превышать 1200 мг. Применение такого препарата должно быть кратковременным – не больше 2-3 дней.

Кроме обычного «Нурофена», в таблетках выпускают еще такие лекарства.

  • «Нурофен форте». Препарат отличается удвоенной дозировкой ибупрофена (400 мг) и принимается по 1 таблетке до 3 раз в день.
  • «Нурофен Экспресс Нео». У такого варианта таблеток более быстрое действие, так как в них ибупрофен представлен в особой форме, которая быстро всасывается (дигидрат натрия). Дозировка на 1 таблетку в пересчете на ибупрофен – 200 мг.
  • «Нурофен Экспресс Леди». Такие таблетки тоже действуют быстрее обычного «Нурофена» из-за наличия дигидрата натрия ибупрофена, но содержат его в дозе 400 мг (в пересчете на чистый ибупрофен).
  • «Нурофен Лонг». Особенностью этих таблеток является присутствие дополнительного обезболивающего и жаропонижающего компонента – парацетамола. При этом дозировка ибупрофена составляет 200 мг, а количество парацетамола в каждой таблетке – 500 мг.
  • «Нурофен Мультисимптом». Такой вид таблеток тоже включает комбинацию ибупрофена и парацетамола, но их дозы, соответственно, составляют 400 и 325 мг. Оба медикамента разрешены в 1-2 триместрах, но только под контролем врача.

Существует также препарат под названием «Нурофен Плюс», но он противопоказан на любом сроке беременности из-за присутствия второго активного компонента, которым выступает кодеин.

Капсулы

Они чаще используются при головных болях, невралгиях, зубной боли, мигрени или болях в спине, но могут применяться при лихорадочном состоянии. В такой форме выпускается три лекарства «Нурофен»:

  • «Экспресс» – содержит по 200 мг действующего вещества в каждой капсуле;
  • «Экспресс Форте» – дозировка повышена до 400 мг на капсулу;
  • «УльтраКап Форте» – доза в одной капсуле тоже составляет 400 мг.

Основное отличие любого вида лекарства в капсулах – это быстрота действия. Она связана с тем, что внутри желатиновой оболочки находится жидкость, в которой растворен ибупрофен.

Попав в желудок, желатин быстро растворяется, после чего активное вещество сразу же начинает всасываться. Максимальное его количество в крови наблюдают уже спустя 30-40 минут, что вдвое быстрее, чем при всасывании из обычных таблеток.

Лечебные эффекты капсул начинают проявляться через 15-20 минут после их приема. Разовые дозировки и частота использования такого «Нурофена» совпадают с особенностями применения таблеток.

Возможный вред

Даже если будущая мама принимает «Нурофен» во втором триместре и риск для плода минимален, препарат все же может навредить организму женщины.

  • Если у беременной есть какие-либо противопоказания к приему такого лекарства. К ним относят гиперчувствительность, бронхиальную астму, язву желудка, тяжелую почечную недостаточность, гемофилию и многие другие заболевания.
  • Если будущая мама уже принимает другие препараты, которые несовместимы с «Нурофеном». Это лекарство не должно назначаться вместе с сердечными гликозидами, антикоагулянтами, некоторыми антибиотиками, антацидами и прочими препаратами, отмеченными в аннотации.
  • Если женщина превысила дозировку или пьет «Нурофен» чаще, чем это допустимо. В такой ситуации могут появляться разные негативные симптомы, например, головные боли, диарея, признаки повреждения печени, сонливость и так далее.

Помимо этого, во время приема «Нурофена» могут проявиться и побочные эффекты такого лекарства, например:

  • сыпь на коже;
  • изжога;
  • спазм бронхов;
  • насморк;
  • слабость;
  • боли в животе;
  • кровотечение из носа;
  • отеки;
  • метеоризм и другие.

При их появлении от дальнейшего использования «Нурофена» нужно отказаться и проконсультироваться с врачом, каким симптоматическим средством его заменить.

Аналоги

Вместо «Нурофена» будущая мама в первом и втором триместрах может использовать как другие лекарства с тем же активным веществом («Ибупрофен-Акрихин», «Миг 400», «Ибуфен», «Фаспик», «Ибупрофен» и др.), так и препараты, в составе которых дополнительно есть парацетамол («Брустан», «Ибуклин», «Некст» и другие). При повышении температуры или болевом синдроме в третьем триместре «Нурофен» советуют заменять любым из препаратов парацетамола.

Выводы

Хотя у «Нурофена» имеется достаточно много противопоказаний и есть определенный риск для ребенка в утробе, такое лекарство иногда все же применяется при беременности. Обычно это единичные случаи, а сам прием кратковременный. Негативные последствия, судя по отзывам, чаще всего возникают при бесконтрольном использовании, применении высоких доз или очень долгом приеме.

Поэтому если будущая мама столкнулась с необходимостью выпить «Нурофен», сначала нужно обсудить с врачом возможную альтернативу и, лишь если доктор убедится в необходимости этого лекарства, беременной женщине можно принять таблетку, капсулу или суспензию, но важно выполнять все его указания. В таком случае вреда от препарата не будет.

Подробнее о препарате можно узнать из видео, представленного ниже.

Нурофен при беременности: 2 триместр

Если при беременности поднимается температура, возникает необходимость приема жаропонижающих средств. Часто будущие мамы прибегают к лекарствам, которые имеются в аптечке. А если ребенок не первый, там всегда есть Нурофен.

Нурофен

Нурофен детский содержит в себе ибупрофен, который используется и у взрослых. Но выпускается это лекарство в виде сиропа и ректальных свечей, которые удобны для применения в детском возрасте.

Когда в семье уже есть ребенок, детский Нурофен всегда присутствует в детской аптечке. Это лекарство производит следующие эффекты:

  • противовоспалительный;
  • жаропонижающий;
  • обезболивающий.

Нередко беременные женщины применяют его при необходимости, думая, что лекарство в детской дозе абсолютно безвредно. Однако для лечения ибупрофеном должны быть строгие показания.

Детский Нурофен при беременности можно применять в следующих случаях:

  • Детский Нурофен при беременности можно применять в следующих случаях:
  • При зубной и головной боли.
  • При повышении температуры (37,5° и выше).
  • При воспалительном процессе в организме.

Но не стоит забывать, что этот препарат не используется при болях в животе, а также более трех дней подряд. Если в течение этого времени улучшение не наступает, необходимо обратиться к врачу.

Также беременным следует знать, что возможность лечения ибупрофеном зависит от срока гестации. Наиболее безопасным лекарство считается во 2 триместре.

Второй триместр

Нурофен при беременности, во 2 триместре, как правило, не причиняет будущей маме и плоду вреда. До сих пор не было зафиксировано отрицательного влияния этого лекарства. Однако и масштабных исследований детского Нурофена во время беременности не проводилось по этическим соображениям.

Именно поэтому фармацевтическая компания в инструкции указывает, что решение о назначении данного нестероидного противовоспалительного препарата в период вынашивания малыша принимает только врач. И он обязательно должен оценить соотношение пользы и потенциального вреда еще до начала терапии.

Однако в середине беременности риск от лечения ибупрофеном для развивающегося плода минимальный, поскольку ребенок уже надежно защищен от вредных воздействий. Иначе обстоит дело в первом и третьем триместрах.

Первый триместр

Хотя убедительных доказательств токсичности ибупрофена в первом триместре также не существует, врачи рекомендуют по возможности отказаться от лечения этим препаратом.

В первые 12 недель происходит закладка всех органов и систем, поэтому любое лекарственное воздействие может оказаться для эмбриона фатальным.

Так как Нурофен подавляет синтез простагландинов, это иногда отрицательно влияет на течение беременности. Терапия нестероидными противовоспалительными средствами на этом сроке может повысить риск врожденных пороков сердечно-сосудистой системы и гастрошизиса. Также прием ибупрофена способен спровоцировать выкидыш в первые недели.

Однако существенно такой риск возрастает лишь при приеме больших доз препарата или длительного курса лечения. Короткий курс терапии – например, при ОРВИ – обычно не оказывает вреда здоровью матери и ребенка.

И все же для беременной женщины желательно использовать физические методы снижения температуры. К ним относят:

  • Влажные компрессы на лоб.
  • Обтирание теплой водой.
  • Теплый душ.
  • Нормализация температурного режима и влажности в помещении.

Но если эти методы не помогают, отказываться от нестероидных противовоспалительных средств нельзя. Лихорадка не менее опасна для плода, чем лекарства.

Однако препаратом выбора на этом сроке будет парацетамол. И лишь в случае его неэффективности будущая мама может принять Нурофен.

Третий триместр

В третьем триместре Нурофен официально запрещен, даже детская форма. Связано это с так называемой кардиопульмональной токсичностью препарата.

На фоне приема лекарства у плода может раньше времени закрыться артериальный проток, что в итоге приведет к легочной гипертерзии.

Кроме того, Нурофен в третьем триместре способен отрицательно влиять на работу почек плода, вызывая нарушение их функции. Итогом его воздействия может стать почечная недостаточность, которая проявляется олигогидроамнионом (маловодием).

На последних неделях беременности прием Нурофена может спровоцировать кровотечение. Антитромбоцитарный эффект лекарства развивается, даже если принимать его в низкой дозировке. Также он замедляет течение родов.

После второго триместра беременности женщина должна прибегать к помощи жаропонижающих средств, только если без них никак нельзя обойтись – например, при высокой лихорадке.

Дозировка

Мнение, что детский Нурофен более безопасен для беременных, ошибочно. Действительно, в маленькой дозировке вероятность побочного действия лекарства существенно ниже. Однако и эффективность его, скорее всего, окажется недостаточной.

Если будущая мама решила воспользоваться детским Нурофеном для снижения температуры или обезболивания, ей следует внимательно прочесть инструкцию и провести коррекцию дозы с учетом своего возраста и веса.

Лишь тогда лекарство сможет оказать свое действие в полной мере.

Кроме того, не нужно забывать, что любое нестероидное противовоспалительное средство необходимо принимать после еды. Это поможет избежать развития гастропатии.

Но даже при использовании препарата во втором триместре, когда риск отрицательного влияния минимален, не стоит забывать об общих противопоказаниях.


Противопоказания

Нестероидные противовоспалительные средства обладают рядом побочных эффектов. Так, например, они могут снижать свертываемость крови и провоцировать развитие эрозий и язв в желудочно-кишечном тракте.

Именно поэтому не стоит лечиться ибупрофеном при склонности к кровотечениям. Также противопоказанием является язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, неспецифический язвенный колит, особенно если эти болезни находятся в стадии обострения.

Абсолютным противопоказанием для лечения ибупрофеном является подтвержденная аллергическая реакция на это химическое вещество.

Терапия Нурофеном иногда бывает необходима даже при беременности. Однако желательно, чтобы этот препарат назначал врач, который тщательно оценивает все риски. Самолечение нестероидными противовоспалительными средствами в этот период недопустимо.

Facebook

Twitter

Вконтакте

Google+


Нурофен в 1-2-3 триместрах беременности и в период грудного вскармливания ребенка

Беременность и период грудного вскармливания являются ответственными периодами в жизни каждой женщины, т.к. сопряжены с большой ответственностью не только за себя, но и за здоровье ребенка.

Применение лекарственных препаратов, особенно имеющих синтетическое происхождение, помимо лечебного действия сопряжено с возможным развитием побочных эффектов, которые могут негативно сказаться на протекании беременности, а также здоровье ребенка при кормлении грудным молоком.

НПВС не являются исключением, т.к. имеют ряд серьезных побочных эффектов, которые обязательно необходимо учитывать при назначении беременной женщине или при кормлении ребенка грудью.

Одним из популярных представителей нестероидных противовоспалительных препаратов с обезболивающим и жаропонижающим эффектом, который продается в аптеках без рецепта, является Нурофен. Рассмотрим насколько он безопасен в разных триместрах беременности и можно ли его принимать в период кормления ребенка грудным молоком.

При беременности

Триместр
Препарат 1 2 3
Нурофен + +

1 триместр

Нет достоверных данных о негативном влиянии Нурофена на развитие ребенка в и протекание беременности в 1 триместре. Несмотря на отсутствие данных о негативном воздействии, в этот период, по возможности, нужно избегать применения Нурофена. Применение его допускается строго по показаниям и только по назначению лечащего врача.

При необходимости применения Нурофена у беременной женщины в 1 триместре, дозировка и продолжительность лечения должны быть минимальными.

2 триместр

Так же, как и в 1 триместре.

3 триместр

Применение Нурофена в 3 триместре беременности строго противопоказано. Чем ближе к родам, тем большую опасность представляют НПВС.

Почему нельзя в последнем триместре беременности

Применение ингибиторов простагландинов в конце беременности может привести к:

  1. К преждевременному закрытию артериального протока, и как следствие, к легочной гипертензии
  2. Почечной недостаточности матери
  3. Удлинению времени кровотечения (повышенные кровопотери во время родов и после них)
  4. Ослабление родовой активности за счет угнетения сокращений матки

При кормлении грудью

В период лактации Нурофен проникает в грудное молоко, но концентрация его в нем в достаточно низкой концентрации.

Учитывая то, что Нурофен разрешен детям с 3-месячного возраста, то до достижения ребенком этого возраста кормящей маме желательно его не принимать. При выраженной необходимости применения НПВС, дозировка и длительность приема Нурофена в период ГВ должна быть минимальной (исходя из выраженности симптомов и веса кормящей мамы).

Если данное НПВС не подходит, то посмотрите список обезболивающих НПВС разрешенных во время беременности и грудного вскармливания.

Литература:

  1. Friessem C. H., Willweber-Strumpf A., Zenz M. W. Chronic pain in primary care. German figures from 1991 and 2006 // BMC Public Health. 2009; 9: 299.
  2. Breivik H., Collett B., Ventafridda V., Cohen R., Gallacher D. Survey of chronic pain in Europe: prevalence, impact on daily life, and treatment // Eur J Pain. 2006; 10: 287–333.
  3. Ayzenberg I., Katsarava Z., Sborowski A. et al. The prevalence of primary headache disorders in Russia: a countrywide survey // Cephalalgia. 2012; 32 (5): 373–381.
  4. Табеева Г. Р. Нурофен в лечении нейрогенных болевых синдромов // Consilium Medicum. 2006; 8 (2): 28–32.
  5. Топчий Н. В., Топорков А. С. Оптимизация применения нестероидных противовоспалительных препаратов в общемедицинской практике // РМЖ. 2011; 19 (2): 27–32.
ЭТО ВАЖНО!

Все представленные на сайте материалы предназначены исключительно для образовательных целей и не предназначены для медицинских консультаций, диагностики или лечения. По всем медицинским вопросам обязательно проконсультируйтесь со специалистом!

Нурофен для детей суспензия клубника 100мг/5мл 150мл по цене #SEO_PRICE# рублей – цены в Магнит-Аптеке

Нурофен® для детей — препарат специально разработанный для детей. Внимательно прочтите инструкцию перед применением препарата. Препарат принимают внутрь. Перед употреблением тщательно взболтать флакон. Для точного отмеривания дозы препарата прилагается удобный мерный шприц. 5 мл препарата содержат 100 мг ибупрофена. ИСПОЛЬЗОВАНИЕ МЕРНОГО ШПРИЦА: 1. Плотно вставьте шприц в горлышко флакона. 2. Хорошо взболтайте суспензию. 3. Переверните флакон вверх дном и плавно потяните поршень вниз, набирая суспензию в шприц до нужной отметки. 4. Верните флакон в исходное положение и выньте шприц, аккуратно поворачивая его. 5. Поместите шприц в ротовую полость ребенка и медленно нажимайте на поршень, плавно выпуская суспензию. После употребления промойте шприц в теплой воде и высушите его в недоступном для ребенка месте. Лихорадка (Жар) и боль: Дозировка для детей зависит от возраста и массы тела ребенка. Разовая доза составляет 5-10 мг/кг массы тела ребенка 3-4 раза в сутки. Максимальная суточная доза не должна превышать 30 мг на кг массы тела ребенка в сутки. Дети в возрасте 3-6 месяцев ( вес ребенка более 5 кг): по 2,5 мл 3 раза в течение 24 часов, не более 150 мг в сутки. Дети в возрасте 6-12 месяцев (средний вес ребенка 6-10 кг): по 2,5 мл 3-4 раза в течение 24 часов, не более 200 мг в сутки. Дети в возрасте 1-3 года (средний вес ребенка 10-15 кг): по 5,0 мл 3 раза в течение 24 часов, не более 300 мг в сутки. Дети в возрасте 4-6 лет (средний вес ребенка 15-20 кг): по 7,5 мл 3 раза в течение 24 часов, не более 450 мг в сутки. Дети в возрасте 7-9 лет (средний вес ребенка 21-29 кг): по 10 мл 3 раза в течение 24 часов, не более 600 мг в сутки. Дети в возрасте 10-12 лет (средний вес ребенка 30-40 кг): по 15 мл 3 раза в течение 24 часов, не более 900 мг в сутки. Предупреждение: не превышать указанную дозу. Постиммунизационная лихорадка: Шприц на 2,5 мл детям в возрасте до 1 года, после 1 года, при необходимости, еще один шприц на 2,5 мл через 6 часов. Не применяйте более 5 мл в течение 24 часов. Продолжительность лечения: • Не более 3-х дней в качестве жаропонижающего; • Не более 5-ти дней в качестве обезболивающего. Если лихорадка(температура) сохраняется, посоветуйтесь с врачом.

Отсутствие признаков неблагоприятного исхода беременности после применения ибупрофена в первом триместре — оценка национальной когорты Embryotox

doi: 10.1016/j.reprotox.2018.05.003. Эпаб 2018 12 мая.

Принадлежности Расширять

Принадлежности

  • 1 Charité — Universitätsmedizin Berlin, корпоративный член Свободного университета Берлина, Университета имени Гумбольдта в Берлине и Берлинского института здравоохранения, Института клинической тератологии и оценки лекарственного риска при беременности, Института клинической фармакологии и токсикологии, Берлин, Германия .Электронный адрес: [email protected]
  • 2 Charité — Universitätsmedizin Berlin, корпоративный член Свободного университета Берлина, Университета имени Гумбольдта в Берлине и Берлинского института здравоохранения, Института клинической тератологии и оценки лекарственного риска при беременности, Института клинической фармакологии и токсикологии, Берлин, Германия.
  • 3 Beuth Hochschule für Technik – Университет прикладных наук, факультет математики, Берлин, Германия.

Элемент в буфере обмена

Катарина Дате и др. Репрод Токсикол. 2018 авг.

Показать детали Показать варианты

Показать варианты

Формат АннотацияPubMedPMID

дои: 10.1016/j.reprotox.2018.05.003. Эпаб 2018 12 мая.

Принадлежности

  • 1 Charité — Universitätsmedizin Berlin, корпоративный член Свободного университета Берлина, Университета имени Гумбольдта в Берлине и Берлинского института здравоохранения, Института клинической тератологии и оценки лекарственного риска при беременности, Института клинической фармакологии и токсикологии, Берлин, Германия .Электронный адрес: [email protected]
  • 2 Charité — Universitätsmedizin Berlin, корпоративный член Свободного университета Берлина, Университета имени Гумбольдта в Берлине и Берлинского института здравоохранения, Института клинической тератологии и оценки лекарственного риска при беременности, Института клинической фармакологии и токсикологии, Берлин, Германия.
  • 3 Beuth Hochschule für Technik – Университет прикладных наук, факультет математики, Берлин, Германия.

Элемент в буфере обмена

Полнотекстовые ссылки Параметры отображения цитирования

Показать варианты

Формат АннотацияPubMedPMID

Абстрактный

Ибупрофен — анальгетик, часто используемый в 1-м и 2-м триместре беременности.Большинство релевантных исследований рассматривают НПВП как группу и не уделяют особого внимания ибупрофену. В этом исследовании 1117 женщин, принимавших ибупрофен в 1-м триместре, сравнивались с 2229 женщинами, не принимавшими ибупрофен. Данные были получены из немецкой базы данных Embryotox. Не было обнаружено значительно повышенного риска серьезных врожденных дефектов (4,8% против 4,1%; с поправкой на ОШ 1,11, 95% ДИ 0,75–1,64) или отчетливой картины врожденных дефектов. Совокупная частота самопроизвольных абортов была одинаковой во всех когортах (15,5% против 15,5%).16,6%; ЧСС с поправкой на 0,85; 95% ДИ, 0,65-1,11). Анализ подгрупп беременных, подвергшихся воздействию в течение ≥7 (n = 223) и ≥30 дней (n = 72), не выявил более высокого риска при увеличении продолжительности лечения. Ибупрофен, по-видимому, не несет существенного эмбриотоксического риска в отношении исследованных конечных точек.

Ключевые слова: аборты; Противовоспалительные средства; Врожденные аномалии [MeSH]; ибупрофен [MeSH]; Нестероидный [MesH]; Фармаконадзор [MeSH]; Исход беременности [MeSH]; Спонтанный [MeSH].

Copyright © 2018 Elsevier Inc. Все права защищены.

Похожие статьи

  • Безопасность применения диклофенака на ранних сроках беременности: проспективное обсервационное когортное исследование.

    Падберг С., Тиссен-Диабате Т., Дате К., Хульцш С., Мейкснер К., Линсенмайер В., Мейстер Р., Шефер С. Падберг С. и соавт. Репрод Токсикол.2018 Апрель; 77: 122-129. doi: 10.1016/j.reprotox.2018.02.007. Epub 2018 22 марта. Репрод Токсикол. 2018. PMID: 29477808

  • Исход беременности после приема метформина в первом триместре: проспективное когортное исследование.

    Шернек С., Шлинке Н., Бек Э., Группа К., Вебер-Шендорфер С., Шефер С. Шернек С. и соавт. Репрод Токсикол. 2018 окт;81:79-83. дои: 10.1016/j.reprotox.2018.07.004. Epub 2018 11 июля. Репрод Токсикол. 2018. PMID: 30017588

  • Исход беременности после воздействия бисопролола в первом триместре: обсервационное когортное исследование.

    Hoeltzenbein M, Fietz AK, Kayser A, Zinke S, Meister R, Weber-Schoendorfer C, Schaefer C. Hoeltzenbein M, et al. Дж Гипертензия. 2018 Окт;36(10):2109-2117. дои: 10.1097/HJH.0000000000001818. Дж Гипертензия. 2018. PMID: 29985206

  • Ибупрофен: безопасность и эффективность его применения в широкой клинической практике.

    Морозова ТЕ, Андрущишина ТБ, Антипова ЕК. Морозова Т.Е., и соавт. Тер Арх. 2013;85(3):118-24. Тер Арх. 2013. PMID: 23720856 Рассмотрение. Русский.

  • Улучшает ли комбинированное лечение ибупрофеном и ацетаминофеном лихорадку?

    Маля РР.Маля РР. Энн Эмерг Мед. 2013 май; 61 (5): 569-70. doi: 10.1016/j.annemergmed.2012.10.025. Epub 2013 20 марта. Энн Эмерг Мед. 2013. PMID: 23522609 Рассмотрение.

Цитируется

4 статьи
  • Использование экспериментальных моделей для расшифровки эффектов ацетаминофена и НПВП на репродуктивное развитие и здоровье.

    Буазе-Бонур Б., Дежарден С., Росситто М., Пула Ф., Филибер П. Boizet-Bonhoure B, et al. Фронт Токсикол. 2022 8 марта; 4:835360. doi: 10.3389/ftox.2022.835360. Электронная коллекция 2022. Фронт Токсикол. 2022. PMID: 35295217 Бесплатная статья ЧВК. Рассмотрение.

  • Воздействие нестероидных противовоспалительных препаратов на мать во время беременности и риск выкидыша: систематический обзор и метаанализ.

    Ин С.Х., Бао Д.Н., Цзян Х.И., Ши Ю.Д. Ин XH и др. Eur J Clin Pharmacol. 2022 фев; 78 (2): 171-180. doi: 10.1007/s00228-021-03222-w. Epub 2021 11 октября. Eur J Clin Pharmacol. 2022. PMID: 34635936

  • Планирование семьи и ревматоидный артрит.

    Хант Н, Талаби МБ. Хант Н. и др. Curr Rheumatol Rep. 2019 6 марта; 21 (5): 16.doi: 10.1007/s11926-019-0816-y. Curr Rheumatol Rep. 2019. PMID: 30840208 Рассмотрение.

  • Уникальные группы населения с эпизодической мигренью: беременные и кормящие женщины.

    Парих СК. Парих СК. Curr Pain Headache Rep. 5 октября 2018 г.; 22 (12): 80. doi: 10.1007/s11916-018-0737-x. Представитель Curr Pain Headache 2018. PMID: 302

    Рассмотрение.

Типы публикаций

  • Поддержка исследований, не-U.С. Правительство

термины MeSH

  • Аномалии, вызванные лекарствами / эпидемиология
  • Аборт, Самопроизвольный / эпидемиология
  • Анальгетики / терапевтическое применение*
  • Противовоспалительные средства, нестероидные/терапевтические*
  • Жаропонижающие / терапевтическое применение*
  • Ибупрофен / терапевтическое применение*
  • Триместр беременности, первый*

вещества

  • Противовоспалительные средства, нестероидные

LinkOut — больше ресурсов

  • Полнотекстовые источники

  • Прочие литературные источники

  • Медицинские

[Икс]

Укажите

Копировать

Формат: ААД АПА МДА НЛМ

Беременность, кормление грудью и фертильность при приеме или применении ибупрофена

Ибупрофен и беременность

Ибупрофен обычно не рекомендуется при беременности, если только он не прописан врачом, особенно если вы беременны более 30 недель.Это связано с тем, что ибупрофен может повлиять на кровообращение и почки вашего ребенка. Также может существовать связь между приемом ибупрофена на ранних сроках беременности и выкидышем.

Всегда консультируйтесь с врачом или фармацевтом, прежде чем принимать ибупрофен, если вы беременны. Ваш врач может сообщить вам о преимуществах и возможном вреде его приема.

Короткий курс ибупрофена может быть приемлемым, но это будет зависеть от того, на каком сроке беременности вы находитесь и по какой причине вам необходимо принимать лекарство. Могут быть другие методы лечения, которые более подходят для вас.

Парацетамол — лучшее обезболивающее, которое можно принимать во время беременности.

Ибупрофен и грудное вскармливание

Вы можете принимать ибупрофен или наносить его на кожу во время грудного вскармливания. Это одно из обезболивающих средств, которое обычно рекомендуется, если вы кормите грудью.

В грудное молоко попадает лишь незначительное количество, и маловероятно, что оно вызовет побочные эффекты у вашего ребенка. Многие люди использовали его во время грудного вскармливания без каких-либо проблем.

Если вы заметили, что ваш ребенок не так хорошо ест, как обычно, или если у вас есть какие-либо другие опасения по поводу вашего ребенка, как можно скорее поговорите со своей акушеркой, патронажной сестрой, фармацевтом или врачом.

Ибупрофен и фертильность

Периодический прием ибупрофена для обезболивания, например, при головной боли, вряд ли повлияет на вашу фертильность. Однако лучше не принимать таблетки, капсулы, гранулы или жидкость ибупрофена в течение длительного времени (более недели), если вы пытаетесь забеременеть. В этом случае парацетамол является лучшим вариантом.

Это связано с тем, что прием ибупрофена (таблетки, капсулы, гранулы или жидкость) в больших дозах или в течение длительного времени может повлиять на овуляцию.Это может затруднить зачатие, но, как правило, после прекращения приема ибупрофена у вас снова начинается нормальная овуляция.

Нет четких доказательств того, что прием ибупрофена снижает фертильность у мужчин.

Несрочный совет: сообщите своему врачу, если вы:

  • попытка забеременеть
  • беременность
  • кормление грудью

Ибупрофен в первом триместре беременности может снизить фертильность будущего ребенка

Северин Мазо-Гитто, доктор философии

Новые результаты исследований вызывают обеспокоенность по поводу использования ибупрофена в первом триместре беременности.

Стремление смягчить неприятные, а иногда и болезненные последствия беременности является одной из самых сложных задач, с которыми сталкиваются медицинские работники. Лекарства, которые могут казаться безвредными, внезапно становятся опасными, когда речь идет о растущем плоде. В настоящее время рекомендации предполагают, что матери следует избегать приема ибупрофена во втором и третьем триместрах беременности, но на данный момент в рекомендациях не упоминается первый триместр, во время критических периодов формирования клеток.

По оценкам исследователей, около 30% женщин принимают ибупрофен в течение первого триместра беременности.

Северин Мазо-Гитто, доктор медицинских наук, научный сотрудник Французского национального института здравоохранения и медицинских исследований (INSERM) в Ренне, и ее команда впервые начали изучать влияние ибупрофена на развитие плода в 2013 году. «Когда мы впервые увидели драматические эффекты, из-за опасений общественного здравоохранения, которые могли бы быть у наших данных, стало ясно, что мы должны продолжить работу со строгими данными», — сказала она MD Magazine .

Для исследования команда собрала образцы развивающейся ткани яичников из 185 образцов плода.Беременность была прервана между 7 и 12 неделями развития, и матери дали согласие на использование тканей плода в исследовании. Каждый образец ткани разделяли на 2 части и культивировали отдельно в лаборатории. Одна особь из каждой пары подвергалась воздействию ибупрофена в течение 2, 4 или 7 дней, а другая служила ее контролем.

Авторы и права: Северин из INSERM

Перед проведением эксперимента на культуральных образцах команда исследовала пуповинную кровь матерей, принимавших ибупрофен перед абортом.Группа впервые показала, что ибупрофен может передаваться ребенку через плаценту на этой ранней стадии беременности. Эти данные также позволили им выбрать соответствующие дозы для следующей фазы эксперимента, чтобы они соответствовали концентрациям, которые они обнаружили в пуповинной крови.

Они обнаружили, что воздействие ибупрофена на клетки в течение любого из 3 периодов времени привело к резкой потере примерно половины зародышевых клеток, которые идут на формирование фолликулов, из которых развиваются женские яйцеклетки.Некоторые клетки погибли, в то время как другие просто не реплицировались с обычной скоростью.

Поскольку девочки рождаются со всеми фолликулами, которые у них будут на всю жизнь, возможно, что такое уменьшение может привести к долгосрочным проблемам, таким как бесплодие или ранняя менопауза.

Мазо-Гитто подчеркнул, что по этой теме предстоит провести еще много исследований, особенно лонгитюдных и эпидемиологических исследований. Поскольку эффекты в этом исследовании видны так рано, а фолликулы продолжают развиваться после первого триместра, возможно, что ткань восстановится.Влияние на фертильность женщины не будет видно в течение десятилетий после того, как она подвергнется пренатальному воздействию ибупрофена. Главный вывод для женщин, по словам Мазо-Гитто, заключается в том, чтобы не паниковать, основываясь на этом исследовании.

«Боль или невылеченная лихорадка могут быть хуже для ребенка, чем кратковременное лечение ибупрофеном», — добавила она.

Исследование «Ибупрофен вреден для развития яичников плода человека в первом триместре ex vivo» было опубликовано в Journal of Reproduction .

Связанное покрытие >>>

FDA утверждает биттегравир / FTC / TAF-комбинация ВИЧ-терапии

NETERMOVIR Важный режим для профилактики CMV

DAAS хорошо переносится с химиотерапией COMORBBID HCV, неходжкинской лимфома

IBUPROFEN Использование во время беременности | Наркотики.ком

Ибупрофен также известен как: Аддаприн, Адвил, Адвил Детский, Адвил Жидкие Гели, Калдолор, Детский Мотрин, Детский Ибупрофен Берри, Генприл, Халтран, ИБУ, ИБУ-200, Ибу-Таб, Ибупрофен ПМР, Менадол, Мидол ИБ, Motrin, Motrin Childrens, Motrin IB, Motrin Infant Drops, NeoProfen, Nuprin, Proprinal, Q-Profen, Rufen, Saleto-200

Медицинская проверка на сайте Drugs.com. Последнее обновление: 25 ноября 2020 г.

Ибупрофен Предупреждения о беременности

Противопоказан в последнем триместре беременности
НПВП следует избегать на сроке беременности 20 недель и позже

AU TGA категория беременности C 30 недель беременности и позже могут вызвать преждевременное закрытие артериального протока плода; Применение НПВП на 20-й неделе беременности или позднее может вызвать нарушение функции почек у плода, что может привести к маловодию и, в некоторых случаях, к почечной недостаточности у новорожденных.

Комментарии :
— Применение НПВП при беременности до 20 недель беременности должно основываться на оценке пользы и риска; некоторые авторитеты рекомендуют по возможности избегать приема НПВП на протяжении всей беременности.
— Если использование НПВП необходимо между 20-й и 30-й неделями беременности, ограничьте использование самой низкой эффективной дозой в течение как можно более короткого периода времени; ультразвуковой мониторинг амниотической жидкости следует рассмотреть, если применение НПВП продолжается более 48 часов; если происходит олигогидрамнион, прекратите прием НПВП и лечите соответствующим образом.
— Использование НПВП не рекомендуется женщинам, пытающимся забеременеть, поскольку это может ухудшить женскую фертильность.

Опубликованные отчеты не показали явного влияния на развитие в исследованиях на животных при дозах до 0,4 (кролики) и 0,5 (крысы) максимально рекомендуемой дозы для человека (MRHD) на протяжении всей беременности. У крыс, которым вводили 0,8-кратную MRHD на 9-й и 10-й дни беременности, сообщалось об увеличении мембранозных дефектов межжелудочковой перегородки; также сообщалось о материнской токсичности. Данные на животных показали, что простагландины играют важную роль в проницаемости сосудов эндометрия, имплантации бластоцисты и децидуализации; Было показано, что введение ингибиторов синтеза простагландинов, таких как этот препарат, приводит к увеличению потерь до и после имплантации.Данные эпидемиологических исследований предполагают повышенный риск выкидыша, пороков развития сердца и гастрошизиса после применения ингибитора синтеза простагландинов на ранних сроках беременности. Абсолютный риск сердечно-сосудистых пороков увеличился с менее чем 1% до примерно 1,5%. Считается, что риск увеличивается с увеличением дозы и продолжительности терапии. Нет контролируемых данных о беременности человека.

Сообщение FDA о безопасности лекарственных средств США (10-2020): FDA требует добавить новое предупреждение к маркировке НПВП с описанием риска проблем с почками плода, которые могут привести к низкому уровню амниотической жидкости.FDA рекомендует беременным женщинам избегать использования НПВП на сроке беременности 20 недель или позже. В течение 2017 года FDA получило 35 сообщений о низком уровне амниотической жидкости или проблемах с почками у матерей, принимавших НПВП во время беременности. Пятеро новорожденных умерли; у 2 была почечная недостаточность и подтвержденный низкий уровень амниотической жидкости, у 3 была почечная недостаточность без подтвержденного низкого уровня амниотической жидкости. Низкие околоплодные воды начались уже на 20-й неделе беременности. Было 11 сообщений о низком уровне амниотической жидкости во время беременности, и объем жидкости нормализовался после прекращения приема НПВП.В медицинской литературе сообщалось о низком уровне амниотической жидкости при использовании НПВП в течение различного периода времени, от 48 часов до нескольких недель. Осложнения длительного маловодия могут включать контрактуры конечностей и задержку созревания легких. В некоторых постмаркетинговых случаях нарушения функции почек у новорожденных требовались инвазивные процедуры, такие как обменное переливание крови или диализ. В других случаях состояние было обратимым в течение 3–6 дней после прекращения приема НПВП, и в этих случаях оно возникало вновь при повторном назначении того же НПВП.

Введение во время родов не рекомендуется; начало родов может быть отсрочено, а их продолжительность увеличивается с большей тенденцией к кровотечениям у матери и ребенка.

НПВП могут снижать женскую фертильность; Отмену терапии НПВП следует рассмотреть у женщин с трудностями зачатия или которые проходят обследование по поводу бесплодия.

AU TGA для беременных, категория C: Лекарственные средства, которые вследствие своего фармакологического действия оказали или могут подозреваться в причинении вредного воздействия на плод человека или новорожденного, не вызывая пороков развития.Эти эффекты могут быть обратимыми. Для получения дополнительной информации следует обращаться к сопроводительным текстам.

Категория беременности FDA США Не назначено: FDA США внесло поправку в правило маркировки рецептурных лекарственных препаратов для беременных, требуя, чтобы маркировка включала краткое описание риска, обсуждение данных, подтверждающих это краткое изложение, и соответствующую информацию, чтобы помочь поставщикам медицинских услуг выписывание решений и консультирование женщин по поводу употребления наркотиков во время беременности. Категории беременности A, B, C, D и X постепенно упраздняются.

См. ссылки

Ибупрофен Предупреждения о грудном вскармливании

Этот препарат является предпочтительным в качестве обезболивающего/противовоспалительного средства у кормящих матерей из-за очень низких уровней в грудном молоке и продемонстрированной безопасности при терапевтическом введении младенцам в дозах, намного превышающих дозы, выделяемые с грудным молоком. Ограниченные опубликованные отчеты показывают, что после перорального приема этот препарат присутствует в материнском молоке в относительных дозах для младенцев от 0,06% до 0,6% от суточной дозы матери с поправкой на массу тела.Пользу грудного вскармливания для развития и здоровья следует учитывать наряду с клинической потребностью матери в этом лекарственном средстве и любыми потенциальными неблагоприятными последствиями для младенца, находящегося на грудном вскармливании, от лекарственного средства или основного состояния матери.

Польза должна перевешивать риск

Экскретируется в грудное молоко: Да (небольшие количества)

Комментарии: О неблагоприятном воздействии на грудного ребенка и влиянии на выработку молока не сообщалось.

См. каталожные номера

Ссылки на информацию о беременности
  1. «Информация о продукте.Caldolor (ибупрофен)». Cumberland Pharmaceuticals Inc, Nashville, TN.
  2. Cerner Multum, Inc. «Великобритания. Краткое описание характеристик продукта». O 0
  3. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. или позже, потому что они могут привести к низкому уровню амниотической жидкости. Доступно по адресу: URL: https://www.fda.gov/media/142967/download.» ([2020, 15 октября]):
  4. «Информация о продукте. Неопрофен (ибупрофен). «Ovation Pharmaceuticals Inc., Дирфилд, Иллинойс.
  5. «Информация о продукте. Ибупрофен (ibuprofen)». Par Pharmaceutical Inc, Спринг-Вэлли, Нью-Йорк.
  6. «Информация о продукте. Мотрин (ибупрофен)». Pharmacia and Upjohn, Каламазу, Мичиган.
  7. Cerner Multum, Inc. «Информация о продукции для Австралии». O 0
Справочные материалы по грудному вскармливанию
  1. Национальная медицинская библиотека США «Toxnet. Сеть токсикологических данных. Доступно по: URL: http://toxnet.nlm.nih.gov/cgi-bin/sis/htmlgen? ЛАКТ.» ([цитировано 2013 г. -]):
  2. «Информация о продукте. Motrin (ибупрофен)». Pharmacia and Upjohn, Каламазу, Мичиган.
  3. «Информация о продукте. NeoProfen (ибупрофен). «Ovation Pharmaceuticals Inc., Deerfield, IL.
  4. «Информация о продукте. Caldolor (ибупрофен)». Cumberland Pharmaceuticals Inc., Nashville, TN.
  5. Cerner Multum, Inc. «Информация о продукте для Австралии». O 0
  6. Cerner Multum, Inc. Информация.Ибупрофен (ibuprofen)». Par Pharmaceutical Inc, Spring Valley, NY.

Дополнительная информация

Всегда консультируйтесь со своим поставщиком медицинских услуг, чтобы убедиться, что информация, отображаемая на этой странице, применима к вашим личным обстоятельствам.

Медицинский отказ от ответственности

Использование ибупрофена

во время беременности: менее опасно, чем предполагалось?

Имеется мало данных о влиянии ибупрофена на массу тела при рождении и преждевременные роды.

Ибупрофен преждевременно закрывает артериальный проток сердца, увеличивает количество активных форм кислорода и ингибирует васкуляризацию плаценты.Использование ибупрофена на поздних сроках беременности может снизить выработку простагландинов, ответственных за поддержание открытого артериального протока. Беременность — это энергоемкий процесс, стимулирующий митохондриальную выработку большого количества активных форм кислорода. Эти свободные радикалы снижают васкуляризацию межворсинчатого пространства и ограничивают поступление питательных веществ к развивающемуся эмбриону. 1

Артериальный проток обычно закрывается во время или в течение нескольких дней после рождения, как только начинает использоваться легочный контур новорожденного.Открытый артериальный проток позволяет небольшим сгусткам обходить легкие и вызывать инсульт. Напротив, преждевременное закрытие артериального протока клинически незначимо для большинства родов, потому что кровь больше не обходит легкие в безвоздушной среде матки. Однако некоторые заболевания требуют открытого артериального протока при рождении для выживания пациента. Например, младенцам с правосторонней транспозицией магистральных артерий необходимо право-левое шунтирование через артериальный проток для циркуляции крови в системный кровоток.Правосторонняя транспозиция магистральных артерий — редкое заболевание (1 на 3300 новорожденных), часто выявляемое при пренатальном скрининге. 2

Ингибирование васкуляризации ибупрофеном может предрасполагать новорожденных к низкой массе тела при рождении и ее осложнениям. Недавние результаты противоречат убеждению, что НПВП увеличивают риск выкидыша (и, соответственно, преждевременных родов). Неспособность адекватно лечить постоянную сильную боль во время беременности может вызвать опасное для беременности высокое кровяное давление, депрессию и тревогу.Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов сохранило рекомендацию женщинам консультироваться со своим гинекологом перед использованием НПВП во время беременности. 3

Группа исследователей из Норвегии обнаружила, что воздействие ибупрофена во втором и третьем триместре беременности не влияет на массу тела при рождении или преждевременные роды в новом исследовании, опубликованном 9 декабря 2016 года издательством PLOS ONE . 1

Авторы использовали данные о 28597 братьях и сестрах из Норвежского когортного исследования матери и ребенка и Медицинского реестра рождений Норвегии.Небольшая часть (1080) братьев и сестер подвергалась воздействию ибупрофена, а остальные не подвергались воздействию НПВП. Авторы исключили братьев и сестер с многоплодной беременностью, с отсутствующей информацией или подвергавшихся воздействию НПВП, кроме ибупрофена.

Первый триместр был наиболее частым периодом воздействия ибупрофена. Некоторые матери могли не знать о своей беременности во время воздействия. Каждый третий новорожденный подвергался воздействию в течение нескольких триместров. Матери, употребляющие ибупрофен, с меньшей вероятностью имели высшее образование или принимали добавки фолиевой кислоты.Эти матери чаще употребляли алкоголь или курили во время беременности, чем женщины, не принимавшие ибупрофен.

Воздействие ибупрофена не повлияло на гестационный возраст при родах и незначительно повлияло на массу тела при рождении. Новорожденные, подвергшиеся воздействию ибупрофена, имели несколько повышенный риск родов до 37 недель или с массой тела при рождении менее 2500 граммов. Средняя масса тела при рождении была меньше среди новорожденных, подвергшихся воздействию в течение первого или второго триместра. Однако снижение массы тела при рождении было статистически значимым, но клинически незначимым среди доношенных детей.Разница в среднем весе при рождении между облученными и не подвергшимися облучению новорожденными в 79 граммов не свидетельствует о каком-либо влиянии на развитие младенцев или исходы для здоровья. Длительность воздействия не влияла на массу тела при рождении.

Потенциальные искажающие факторы включали пол новорожденного, порядок рождения, возраст матери, паритет, ИМТ матери до беременности, образование, статус курения и употребление алкоголя во время беременности. Родственный дизайн сводит к минимуму генетические и экологические помехи. Это исследование позволило контролировать курение в анамнезе и потребление алкоголя, которые являются хорошо известными сильными факторами, влияющими на массу тела при рождении.Смешение показаний неизбежно, но авторы сделали поправку на наиболее распространенные показания для терапии НПВП. Авторы не смогли оценить зависимость доза-реакция, поскольку в норвежских базах данных отсутствует информация о дозировке.

Пренатальное воздействие ибупрофена мало влияет на массу тела при рождении и не влияет на гестационный возраст при родах. Неконтролируемые факторы исследования или систематическая ошибка отбора могли вызвать небольшое изменение среднего веса. Беременные женщины должны проконсультироваться со своим гинекологом и взвесить риски и преимущества перед использованием любой терапии НПВП.

Процитированные работы

  • Незвалова-Хенриксен К., Вуд М., Спигсет О., Норденг Х. Связь пренатального воздействия ибупрофена с массой тела при рождении и гестационным возрастом: популяционное исследование братьев и сестер. PLoS One . 2016; 11(12): e0166971. doi:10.1371/journal.pone.0166971.
  • Факты о правосторонней транспозиции магистральных артерий (d-TGA). Веб-сайт Центров по контролю и профилактике заболеваний. https://www.cdc.gov/ncbddd/heartdefects/d-tga.html. Обновлено 14 ноября 2016 г.По состоянию на 14 декабря 2016 г.
  • Сообщение FDA о безопасности лекарственных средств: FDA рассмотрело возможные риски применения обезболивающих препаратов во время беременности. Веб-сайт FDA США. http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm429117.htm. Опубликовано 9 января 2015 г. По состоянию на 14 декабря 2016 г.

Ибупрофен вреден для развития яичников плода человека в первом триместре ex vivo | Репродукция человека

Аннотация

ВОПРОС ДЛЯ ИЗУЧЕНИЯ

Влияет ли прием ибупрофена в первом триместре беременности на развитие яичников плода человека?

ОБЩИЙ ОТВЕТ

Воздействие ибупрофена на зародышевые клетки человека вредно для зародышевых клеток яичников.

ЧТО УЖЕ ИЗВЕСТНО

Внутриутробно стадий развития яичников определяют будущую репродуктивную способность женщины. У грызунов анальгетики могут нарушать развитие яичников плода, что приводит к раннему наступлению бесплодия. Сообщалось, что ибупрофен, который доступен без рецепта, часто употребляется во время беременности, особенно в течение первого триместра, когда зародышевые клетки яичников проходят важные этапы пролиферации и дифференцировки.

ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ, РАЗМЕР, ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬ

Органотипические культуры яичников человека, полученные от плодов 7-12 недель развития (DW), подвергались воздействию ибупрофена в концентрации 1–100 мкМ в течение 2, 4 или 7 дней. Для каждого человека включали контрольную культуру (носитель) и сравнивали с обработанным аналогом. Всего было включено 185 отдельных образцов.

УЧАСТНИКИ/МАТЕРИАЛЫ, УСТАНОВКИ, МЕТОДЫ

Эксплантаты яичников анализировали с помощью проточной цитометрии, иммуногистохимии и количественной ПЦР.Конечные точки были сосредоточены на количестве клеток яичников, гибели клеток, пролиферации и комплементе зародышевых клеток. Чтобы проанализировать возможный диапазон экспозиции, ибупрофен измеряли в пуповинной крови женщин, принимавших или не принимавших ибупрофен до прерывания беременности.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И РОЛЬ СЛУЧАЙНОСТИ

Эксплантаты яичников человека, подвергшиеся воздействию 10 и 100 мкМ ибупрофена, показали снижение числа клеток, снижение пролиферации клеток, усиление апоптоза и резкую потерю числа зародышевых клеток, независимо от гестационного возраста плода.Значительные эффекты наблюдались после 7 дней воздействия 10 мкМ ибупрофена. При этой концентрации апоптоз наблюдался уже через 2 дня лечения наряду со снижением количества M2A-положительных половых клеток. Эти вредные эффекты ибупрофена не были полностью устранены после 5 дней отмены препарата.

ОГРАНИЧЕНИЯ, ПРИЧИНЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

Это исследование было проведено в экспериментальных условиях эксплантатов яичников человека, подвергшихся воздействию препарата в культуре, что может не полностью воспроизводить сложность воздействия in vivo и развития органов.Следует также учитывать межиндивидуальную изменчивость.

ШИРОКИЕ ПОСЛЕДСТВИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ

В то время как ибупрофен в настоящее время противопоказан только после 24 недель беременности, наши результаты указывают на вредное воздействие этого препарата на яичники плода в первом триместре ex vivo . Эти результаты заслуживают рассмотрения в свете настоящих рекомендаций по приему ибупрофена во время беременности и указывают на настоятельную необходимость дальнейших исследований клеточных и молекулярных механизмов, лежащих в основе влияния ибупрофена на развитие яичников плода.

Введение

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) являются одним из наиболее часто используемых безрецептурных препаратов для лечения боли, воспаления и лихорадки, при этом ибупрофен составляет значительную долю рынка (Kristensen et al. ). , 2016). В 2013 году до 28,3% беременных женщин сообщили об использовании ибупрофена на некоторых этапах беременности (Van Marter et al. , 2013), в результате чего ибупрофен занял второе место среди наиболее часто используемых безрецептурных анальгетиков после парацетамола (Thorpe et al., 2013). Хотя ибупрофен явно противопоказан, начиная с 24-й недели беременности, из-за хорошо известного риска пороков развития, до 24-й недели рекомендации более двусмысленны. Более того, потребление ибупрофена на ранних сроках беременности также может происходить из-за неосведомленности о состоянии беременности или из-за игнорирования состава применяемых препаратов для самолечения.

Во время внутриутробного развития популяция зародышевых клеток яичников проходит через ряд сложных процессов, начиная со спецификации зародышевых клеток и миграции в гонады, за которыми следует пролиферация и вступление в мейоз, а кульминацией является образование примордиальных фолликулов (Edson et др., 2009). Более конкретно, во время первого триместра беременности события динамического развития яичников регулируются нишей зародышевых клеток, которая управляет балансом между пролиферацией, дифференцировкой и гибелью зародышевых клеток (Kerr et al. , 2013). Нормальное эмбриональное развитие яичников, т. е. создание динамического, но конечного, запаса фолликулов определяет будущую репродуктивную способность женщины (McGee and Hsueh, 2000). Плохой начальный резерв приведет к сокращению продолжительности репродуктивной жизни, ранней менопаузе или бесплодию (Nelson et al., 2013), события, которые происходят спустя десятилетия.

Ибупрофен, как и все НПВП, блокирует циклооксигеназы (ЦОГ), ключевые ферменты, участвующие в первой ограничивающей скорость стадии превращения арахидоновой кислоты в простагландины (ПГ) (Rainsford, 2009). В яичниках плода человека конститутивно экспрессируемая ЦОГ-1 в основном обнаруживается в соматических клетках, тогда как индуцируемая ЦОГ-2 ограничена периферией яичника, где расположены плюрипотентные зародышевые клетки, что свидетельствует об участии ЦОГ-2 в развитии яичников (Bayne et al., 2009). Несмотря на доказательства участия PG и ЦОГ в качестве критических факторов репродуктивной функции взрослых женщин (Duffy, 2015; Sugimoto et al. , 2015), мало что известно об их точной функции в органогенезе яичников человека. Однако передача сигналов простагландина E2 (PGE2) была связана с повышенной экспрессией генов выживания зародышевых клеток в яичниках плода человека (Bayne et al. , 2009), и было обнаружено, что анальгетики вызывают гибель клеток в клеточных линиях рака яичников человека (Andrews ). и другие., 2008 г.; Зербини и др. , 2011; Дункан и др. , 2012; Лима и др. и др. , 2015). Поэтому мы предположили, что воздействие ингибиторов ЦОГ на развивающийся яичник может оказывать токсическое действие на зародышевые и/или соматические клетки.

Научное сообщество выражает все большую озабоченность по поводу воздействия экологических и фармацевтических химикатов на развитие плода. К ним относятся обезболивающие препараты, вызывающие эндокринные нарушения яичка плода человека (Mazaud-Guittot et al., 2013; Кристенсен и др. , 2016; Бен Маамар и др. , 2017) и приводят к бесплодию и преждевременной недостаточности яичников у мышей и крыс (Dean et al. , 2016; Holm et al. , 2016; Johansson et al. , 2016). На сегодняшний день недостаточно данных о краткосрочном влиянии ибупрофена на органогенез плода и предсказании долгосрочных побочных эффектов этого распространенного лекарства у взрослых. Таким образом, цель настоящего исследования состояла в том, чтобы оценить возможные эффекты ибупрофена на яичники плода человека с акцентом на жизнеспособность клеток, окно чувствительности, целевую специфичность и обратимость на ключевых стадиях развития зародышевых клеток женского плода вдоль первый триместр.С этой целью мы использовали оригинальную модель ex vivo органотипической культуры яичников человека, которую мы подвергали воздействию ибупрофена в различных концентрациях в течение различной продолжительности. Наши результаты показывают, что в развивающихся яичниках человека зародышевые клетки особенно чувствительны к повреждению ибупрофеном.

Материалы и методы

Заявление об этике

Плоды человека в первом триместре (7–12 недель развития (DW), n = 185) были получены в результате искусственного прерывания беременности, проведенного в университетской больнице Ренна с октября 2013 г. по июнь 2017 г.Прерывание беременности не было связано с патологией плода. Ткани были собраны после письменного согласия женщины в соответствии с правовой процедурой, согласованной Национальным агентством биомедицинских исследований (разрешение № PFS09-011; Agence de la Biomédecine) и одобрением Местного комитета по этике больницы Ренн (рекомендация № 11- 48) одобрил всю процедуру.

Коллекция яичников плода человека

Прерывание беременности вызывали с использованием стандартного комбинированного протокола Mifegyne® (мифепристон) и Cytotec® (мизопростол) с последующей аспирацией.Подгруппа женщин получала 400 или 800 мг ибупрофена для превентивного обезболивания или не получала вообще. При анализе данных учитывался потенциальный эффект приема ибупрофена до его прекращения. Гестационный возраст определяли с помощью УЗИ и дополнительно подтверждали измерением длины стопы. Кровь брали из пуповины у плодов старше 8 ДН, образцы центрифугировали, сыворотку хранили при -80°С. Яичники извлекали из продуктов аспирации с помощью бинокулярного микроскопа (Olympus SZX7, Лилль, Франция).Их немедленно помещали в ледяной фосфатно-солевой буфер (PBS).

Культура ex vivo

Извлеченные яичники разрезали на кусочки размером ~1 мм 3 и эксплантаты культивировали во вкладышах для клеточных культур (поры 0,4 мкМ), помещенных в 24-луночные сопутствующие планшеты (Becton-Dickinson, Le Pont de Claix, Франция). Яичники плодов моложе 10 DW культивировали в двух отдельных лунках, причем один яичник подвергали воздействию носителя, а другой — ибупрофена.Яичники плодов старше 10 DW культивировали либо в одной лунке (для измерения гормонов), либо в четырех лунках для множественной культуры (т.е. одна контрольная и три концентрации ибупрофена). Яичники разрезали вдоль пополам и каждую половину делили на 2–3 части яичников. Каждую лунку заполняли 400 мкл среды 199, не содержащей фенолового красного (Invitrogen Life Technologies, Cergy Pontoise, Франция), с добавлением 50 мкг/мл гентамицина, 2,5 мкг/мл фунгизона (Sigma Aldrich Chemicals, Saint-Quentin Fallavier, Франция) и инсулин (1 г/л), трансферрин (0.55 г/л) и селенит натрия (0,67 мг/л) (Sigma Aldrich Chemicals). Культуры инкубировали при 37°C до 7 дней во влажной атмосфере, состоящей из 95% воздуха и 5% CO 2 . Среду заменяли свежей через первые 24 ч, а затем каждые 48 ч, сразу же быстро замораживали на сухом льду и хранили при -80°С. Эксплантаты немедленно обрабатывали путем добавления в среду либо носителя в конечной концентрации 0,1% об./об. (диметилсульфоксид; ДМСО), либо ибупрофена (Sigma Aldrich Chemicals).Поскольку терапевтические концентрации ибупрофена в плазме колеблются от 10 до 200 мкМ (Kallstrom et al. , 1988; Karttunen et al. , 1990), концентрации анальгетиков, использованных в текущем исследовании, составляли 10 мкМ для проверки общего лечебного эффекта. и 1–100 мкМ для оценки потенциальных эффектов доза-реакция.

Диссоциация одиночных клеток и проточная цитометрия

Эксплантаты подвергали последовательной процедуре ферментативного расщепления, адаптированной из Le Bouffant et al. (2010) для получения суспензий одиночных клеток. Вкратце, кусочки яичников сначала расщепляли в смеси 0,25% трипсин-0,02% ЭДТА (вес/объем) (#T4049, Sigma-Aldrich) в течение 5 минут при 37°C. Расщепление трипсином останавливали добавлением 10% эмбриональной телячьей сыворотки в среде М199 и образцы центрифугировали при 350 g в течение 5 мин. Затем образцы дополнительно расщепляли коллагеназой 2 мг/мл (#C0130, Sigma-Aldrich) и ДНКазой 0,05 мг/мл (#DN25, Sigma-Aldrich) в среде M199 в течение 5 мин при 37°C. Диспергированные клетки центрифугировали и ресуспендировали в PBS.Прежде чем приступить к мечению, подсчет клеток проводили на гемоцитометре Малассе (включая исключение живых клеток трипановым синим). Апоптотические клетки метили FITC Annexin-V (BD pharmingen # 556419) в соответствии с рекомендациями производителя в сочетании с окрашиванием некротических ядер 3 мкг/мл 7-аминоактиномицина D (7-AAD; FluoProbes, Interchim # 132303) в 100 мкл буфера для связывания. . На контурных графиках с аннексином-V и 7-AAD с квадрантными воротами мертвые клетки включали апоптоз (ранний: AnnV+7AAD– и поздний: AnnV+7AAD+) плюс некроз (AnnV–7AAD+) (Suppl.Рис. S1B). Для идентификации зародышевых клеток проводили мечение М2А плазматической мембраны с использованием мышиного моноклонального антитела против D240 (abcam # 77854, разведение 1:200) в присутствии 10% FCS и инкубировали 30 мин при комнатной температуре (КТ). Обнаружение было разрешено с помощью R-фикоэритрина, связанного с IgG мыши (H + L) (Jackson ImmunoResearch # 715-116-150). Для оценки гибели клеток и динамики зародышевых клеток было получено и проанализировано с помощью проточной цитометрии не менее двадцати тысяч клеток с использованием FACSCalibur (BD Biosciences), оснащенного программным обеспечением CellQuest.

Иммуногистохимия и стереология

Иммуногистохимию проводили на яичниках, фиксированных 4% параформальдегидом-PBS и раствором Буэна, залитых парафином. Каждый пятый срез толщиной 5 мкм использовали для иммуногистохимии с клеточно-специфической маркировкой. После депарафинизации и регидратации срезы блокировали в течение 20 минут при комнатной температуре 10% бычьим сывороточным альбумином (БСА) в PBS, а затем инкубировали в течение ночи при 4°C с первичным антителом, разведенным в разбавителе антител Dako (Dako Cytomation, Trappes, France).Апоптотические клетки окрашивали кроличьим антителом против расщепленной каспазы-3 (1:150; Cell Signaling Tech. #9661, Ozyme, Saint Quentin en Yvelines, France), пролиферирующие клетки окрашивали мышиным антителом против Ki67 (1:100; Dako #M7240) и зародышевые клетки с антителом мыши против M2A (1:100, клон D2-40; Abcam #ab77854) или кроличьим антителом против LIN28 (1:300, Abcam #ab46020). Был необходим этап извлечения антигена при 80°C в течение 40 минут с использованием 10 мМ Tris, 1 мМ буфера EDTA, pH 9 для расщепленной каспазы-3 или 10 мМ цитратного буфера, pH 6 для Ki67, M2A и LIN28.Вторичные антитела представляли собой биотинилированные козьи антикроличьи или кроличьи антимышиные антитела (1:500; E0342 и E0464 соответственно, Dako). Срезы обрабатывали стрептавидин-пероксидазой хрена (набор Vectatain ABC, Vector Laboratories, Burlingame, CA, USA) и тетрагидрохлоридом 3,3’-диаминобензидина (Sigma Aldrich Chemicals) и контрастно окрашивали гематоксилином. Окрашенные срезы исследовали и фотографировали под световым микроскопом (Olympus BX51). Фотографии срезов были сделаны сканером NanoZoomer 2.0 RS (Хамамацу, Токио, Япония) при 40-кратном увеличении. Поверхности 5–10 срезов, покрывающих весь эксплант, рассчитывали с помощью программного обеспечения NDPview (Hamamatsu, Токио, Япония). Программное обеспечение ImageJ (Национальные институты здравоохранения США, Бетесда, Мэриленд, США) использовали для подсчета клеток на основе стереологических принципов. Клетки подсчитывали, по меньшей мере, в пяти срезах, и количество апоптотических клеток сообщали как количество на единицу площади поверхности среза, в то время как пролиферирующие клетки сообщали как процент Ki67-положительных клеток в популяции KI67-отрицательных клеток.

Измерение простагландинов

Уровни простагландина E2 (PGE2) измеряли в культуральной среде эксплантатов яичников через 1 день воздействия методом ELISA (CV внутри анализа 3,7–30,4% и CV между анализами 6,4–35%; набор PG E2 EIA — Monoclonal Cayman Chemical Company, Анн-Арбор, Мичиган, США). Каждый образец анализировали в двух повторностях.

Анализ на ибупрофен

Ибупрофен экстрагировали из плазмы человека методом твердофазной экстракции с использованием картриджей HLB Oasis на 10 мг (Waters, Великобритания).Вкратце, 50 мкл плазмы обогащали 1 нг меченого дейтерием ацетаминофена (APAP-d4; Santa Cruz Biotechnology Inc.) в качестве внутреннего стандарта. Картриджи кондиционировали метанолом и водой, образец загружали и промывали водой — 5% метанола, а затем элюировали 1 мл метанола. Элюат упаривали досуха в атмосфере азота при 40°С и восстанавливали в подвижной фазе (100 мкл вода/ацетонитрил (70:30, об./об.)). Хроматографическое разделение было достигнуто путем введения 20 мкл образца в систему Acquity UPLC с колонкой ACE Excel C18-AR (150 × 2.1 мм; 2 мкм), защищенный Kinetex KrudKatcher (Phenomenex) и работающий при 30°C. После разделения ибупрофен определяли на тройном квадрупольном масс-спектрометре QTrap 5500 (Siex, Уоррингтон, Великобритания), работающем в режиме электрораспыления положительных ионов (5,5 кВ, 550°C, газ-источник ионов 60/40). Отслеживаемые переходы: м / z 207,1 → 161,1 и м / z 156,1 → 114,1 для ибупрофена и APAP-d4 соответственно. Подвижная фаза состояла из 0,1% муравьиной кислоты (Sigma Aldrich) в воде и 0.1% муравьиной кислоты в ацетонитриле (В) при скорости потока 0,5 мл/мин. Градиентное элюирование было достигнуто за 9 минут от 30% до 100% В. Ибупрофен элюировался через 5,70 мин, а внутренний стандарт, APAP-d4, элюировался через 1,1 мин.

Количественная ПЦР

РНК экстрагировали из эксплантатов яичников с использованием набора для экстракции РНК/ДНК/белка All Prep (Qiagen) в соответствии с инструкциями производителя. Суммарные РНК (250 нг) подвергали обратной транскрипции с помощью набора для синтеза кДНК iScript (Biorad) и проводили количественную ПЦР с использованием универсального супермикса iTaq© universal SYBR green (Biorad) в соответствии с инструкциями производителя в системе ПЦР в реальном времени Cfx384 OneTouch (Biorad).Использовали следующую программу амплификации: начальная денатурация 3 мин при 95°С, 40 циклов денатурации по 10 с при 95°С и 30 с при 62°С для отжига и удлинения. Кривые диссоциации были получены с использованием профиля термического плавления, полученного после последнего цикла ПЦР. Чтобы избежать амплификации загрязняющей геномной ДНК, пары праймеров были выбраны по обе стороны от интрона. мРНК RPLP0 и RPS20 использовали в качестве внутреннего контроля для нормализации (таблица I). Результаты рассчитывали методом ΔΔCT как n -кратных различий в экспрессии гена-мишени по сравнению с эталонным геном и образцом-калибратором, который состоит из равной смеси всех образцов, протестированных конкретно в каждом тестируемом органе.

Таблица I

Праймеры, используемые для количественной ПЦР.

Таблица I

Праймеры, используемые для количественной ПЦР.

Статистический анализ

Для каждого многомерного анализа (гибель клеток, количество клеток) статистическая основа включала (i) глобальный анализ эффекта воздействия ибупрофена с помощью непараметрического критерия суммы рангов Крускала-Уоллиса; (ii) каждый раз, когда прогнозировался общий значимый эффект, выполняли апостериорных непараметрических тестов между контрольными образцами и образцами, обработанными ибупрофеном, при различной дозе (от 1 до 100 мкМ) или возрасте (от 7 до 12 DW) ( критерий Уилкоксона или Манна-Уитни) и с поправкой Бонферрони на множественное тестирование.Статистически значимые апостериорные тесты обозначаются (*), если значение P , скорректированное для множественного тестирования, ниже 0,05, (**) ниже 0,01 и (***) ниже 0,001. Для выполнения расчетов использовалась бесплатная программная среда для статистических вычислений и графики R.

Результаты

Ибупрофен проникает через плацентарный барьер

Чтобы получить представление о диапазоне концентраций ибупрофена, которому может подвергаться плод, была измерена концентрация ибупрофена в пуповине 13 плодов между 8 и 12 DW (Таблица II).Концентрации ибупрофена составляли в среднем ± стандартная ошибка среднего 7,1 ± 5,02 мкМ (0,37–14,5 мкМ), когда беременные женщины принимали 800 мг ибупрофена за 2–5 ч до прерывания беременности. После приема разовой дозы 400 мг концентрация ибупрофена в пуповинной сыворотке в среднем составляла ± стандартная ошибка среднего 2,09 ± 1,25 мкМ (0,83–6,95 мкМ). Ибупрофен не определялся, когда женщины не использовали анальгетик ( n = 5 образцов). Следовательно, концентрации, охватывающие диапазон концентраций, обнаруженных в пуповинной крови, были выбраны для последующих экспериментов ex vivo .

Таблица II

Концентрация ибупрофена в сыворотке пуповинной крови первого триместра.

8 90
Доза ибупрофена . нет . Концентрация в сыворотке (мкМ) . Время между приемом препарата и сбором сыворотки крови (ч) .
0 мг 5 0
400 мг 7
2
2,13; 3,36; 6,95 3 9
1,08 6 6
800 мг 800 мг 3 0,37 2
6.36; 14,51 
Доза ибупрофена . нет . Концентрация в сыворотке (мкМ) . Время между приемом препарата и сбором сыворотки крови (ч) .
0 мг 5 0 0
400 мг 5 0.83 2
2.13; 3,36; 6,95 3 9
1,08 6 6
800 мг 800 мг 3 0,37 2
6.36; 14.51 5
Таблица II

Концентрация ибупрофена в сыворотке пуповинной крови первого триместра.

Доза ибупрофена . нет . Концентрация в сыворотке (мкМ) . Время между приемом препарата и сбором сыворотки крови (ч) .
0 мг 5 0 0
400 мг 5 0.83 2
2.13; 3,36; 6,95 3
1.08 6
800 мг 3 0,37 2
6,36; 14,51 
8 90
Доза ибупрофена . нет . Концентрация в сыворотке (мкМ) . Время между приемом препарата и сбором сыворотки крови (ч) .
0 мг 5 0
400 мг 7
2
2,13; 3,36; 6,95 3 9
1,08 6 6
800 мг 800 мг 3 0,37 2
6.36; 14,51 

Ибупрофен подавляет выработку яичниками простагландина Е2

Однодневное воздействие ибупрофена в концентрации 10 мкМ значительно снизило на 66,3% продукцию простагландина Е2 (PGE2) эксплантами в возрасте 7–12 DW.Средний уровень (±SEM) PGE2 в контрольных образцах составил 353 ± 73,9 пг/мл ( n = 21), в то время как уровни были снижены до 119 ± 10,6 пг/мл ( n = 16) в образцах ибупрофена (). Р = 0,0062). Возрастного окна чувствительности для воздействия на продукцию PGE2 не наблюдалось.

Ибупрофен нарушает рост клеток яичников

фетальных эксплантата яичников (7–12 DW) подвергали воздействию ибупрофена в диапазоне концентраций (от 1 до 100 мкМ) в течение недели и оценивали общее количество клеток (рис.1А). В некультивируемых яичниках общее количество клеток на яичник увеличивалось экспоненциально с 2,6 × 10 5 на 7 DW до 1,3 × 10 6 на 12 DW (Приложение, рис. S1A). Это число еще больше увеличилось в течение 7 дней культивирования в контрольных условиях (рис. S1A в приложении). Напротив, когда органы подвергались воздействию ибупрофена в концентрации 10 мкМ в течение 7 дней, общее количество клеток яичников было значительно снижено (в среднем на -50%) по сравнению с контрольной группой, не подвергавшейся воздействию, независимо от возраста развития эксплантата. (Рисунок.1А). Хотя это и не было значительным для каждой возрастной группы, снижение количества клеток также наблюдалось при дозах 1 мкМ (в среднем -20%) и 100 мкМ (в среднем -20%).

Рисунок 1

Ибупрофен снижает рост клеток яичников плода человека. ( A ) Количественное определение общего числа клеток в яичнике после 7 дней воздействия либо контрольного носителя (-, белые столбцы), либо ибупрофена в концентрациях 1, 10 и 100 мкМ (от серого до черного столбца). Подсчет клеток проводили с окрашиванием трипановым синим для исключения суспензий отдельных клеток эксплантатов плода в возрасте от 7 до 12 недель развития (DW) и выражали как 10 6 клеток на яичник.Сверху указано P -значение теста Крускелла-Уоллиса (нулевая гипотеза: все данные получены из общей ненормально распределенной популяции), а (*) над столбцами указывает Манна Апостериорный тест Уитни по сравнению с контролем имеет значение P <0,05. ( B ) Иммуногистохимия для KI67 после 7 дней воздействия на экспланты, подвергнутые воздействию носителя (Ctrl) или 10 мкМ ибупрофена (Ibu 10 мкМ). Масштабная линейка: 100 мкм.( C ) Процент KI67-позитивных клеток среди общего числа клеток оценивали на иммуноокрашенных срезах через 7 дней после воздействия либо носителя (-, белые столбцы), либо ибупрофена в концентрации 1, 10 и 100 мкМ (от серого до черного столбца). . Значение P теста Крускелла-Уоллиса указано вверху, а * и *** над столбцами указывают, что тест Манна-Уитни post-hoc по сравнению с контролем имеет P — значения <0,05 и 0,0001 соответственно.( n ) указывает количество людей для каждого состояния.

Рисунок 1

Ибупрофен снижает рост клеток яичников плода человека. ( A ) Количественное определение общего числа клеток в яичнике после 7 дней воздействия либо контрольного носителя (-, белые столбцы), либо ибупрофена в концентрациях 1, 10 и 100 мкМ (от серого до черного столбца). Подсчет клеток проводили с окрашиванием трипановым синим для исключения суспензий отдельных клеток эксплантатов плода в возрасте от 7 до 12 недель развития (DW) и выражали как 10 6 клеток на яичник.Сверху указано P -значение теста Крускелла-Уоллиса (нулевая гипотеза: все данные получены из общей ненормально распределенной популяции), а (*) над столбцами указывает Манна Апостериорный тест Уитни по сравнению с контролем имеет значение P <0,05. ( B ) Иммуногистохимия для KI67 после 7 дней воздействия на экспланты, подвергнутые воздействию носителя (Ctrl) или 10 мкМ ибупрофена (Ibu 10 мкМ). Масштабная линейка: 100 мкм.( C ) Процент KI67-позитивных клеток среди общего числа клеток оценивали на иммуноокрашенных срезах через 7 дней после воздействия либо носителя (-, белые столбцы), либо ибупрофена в концентрации 1, 10 и 100 мкМ (от серого до черного столбца). . Значение P теста Крускелла-Уоллиса указано вверху, а * и *** над столбцами указывают, что тест Манна-Уитни post-hoc по сравнению с контролем имеет P — значения <0,05 и 0,0001 соответственно.( n ) указывает количество людей для каждого состояния.

Чтобы определить, может ли вызванное ибупрофеном истощение клеток яичников быть результатом снижения клеточной пролиферации, мы подсчитали процент KI67-позитивных клеток, включая как соматические, так и зародышевые клетки, в гистологических срезах через 7 дней культивирования (рис. 1B и С). До 8 DW ибупрофен во всех испытанных концентрациях вызывал массивное снижение процентной плотности KI67-позитивных клеток. В 8–12 эксплантатах DW пролиферация клеток также демонстрировала статистически значимое снижение плотности KI67-позитивных клеток при 1 и 10 мкМ ибупрофена, но не при 100 мкМ (рис.1С).

Ибупрофен вызывает гибель клеток в яичниках плода человека

Чтобы определить, может ли индуцированное ибупрофеном снижение общего количества клеток яичников быть результатом потери жизнеспособности клеток, гибель клеток была количественно определена с использованием мечения аннексином-V на основе проточной цитометрии в сочетании с окрашиванием ядер 7-AAD (Рис. Дополнение). , S1B). Вкратце, на контурных графиках аннексина-V по сравнению с 7-AAD с квадрантными воротами мертвые клетки включают апоптотические клетки, экспонирующие аннексин V во внешней мембране (ранние: AnnV+7AAD– и поздние: AnnV+7AAD+) и некротические клетки, в которых краситель 7AAD мог проникнуть в ядро ​​(AnnV-7AAD+).Чтобы исключить потенциальное цитотоксическое воздействие самой органотипической культуры, мы оценили гибель клеток до и в течение 7 дней культивирования в контрольных условиях (Suppl. Fig. S1C). В целом, большинство (94-96%) клеток оказались жизнеспособными, общая гибель клеток достигала максимум 6%. Эта скорость гибели клеток оставалась стабильной с 0-го по 7-й день независимо от возраста эксплантата.

После воздействия ибупрофена процент общей гибели клеток, включая как апоптозную, так и некротическую гибель, был постоянно выше по сравнению с эксплантатами, подвергшимися воздействию носителя, для обоих плодов 7 DW ( P = 0.0028) и 8–12 плодов DW ( P <0,001) (рис. 2А). В то время как 1 мкМ ибупрофен вызывал слабый цитотоксический эффект, статистически значимый только в группе 8–12 DW ( P = 0,098, +42% при 7 DW и P = 0,028, +45% при 8–12 DW). , концентрация ибупрофена 10 мкМ вызывала заметное накопление мертвых клеток ( P = 0,007, +85% при 7 DW и P <0,001, +170% при 8–12 DW) (рис. 2A). Примечательно, что цитотоксический эффект 10 мкМ ибупрофена усиливался в группе самых старых эксплантатов (10.47 ± 2,11 против 16,14 ± 1,88; Средние значения ± стандартная ошибка среднего для 7 по сравнению с 8–12 DW). При разобщении апоптоза от некроза в обеих экспонированных возрастных группах достоверно усиливался только прежний механизм гибели клеток (рис. 2А).

Рисунок 2

Ибупрофен вызывает апоптозную гибель клеток в яичниках плода человека. ( A ) Процент апоптотической (чистые столбцы) и некротической гибели клеток (заштрихованные столбцы) после 7 дней воздействия носителя (-, белые столбцы) или ибупрофена в концентрациях 1, 10 и 100 мкМ (от серого до черного столбца) был оценивали с помощью аннексина-V по сравнению с маркировкой 7-AAD на эксплантатах плода.Значение P теста Крускелла-Уоллиса (нулевая гипотеза) указано вверху, тогда как *, ** и *** над столбцами указывают апостериорный критерий Манна-Уитни по сравнению с контролем имеет значение P < 0,05; <0,01 и <0,001 соответственно. ( B ) Иммуногистохимия расщепленной каспазы-3 на эксплантатах яичников, подвергнутых воздействию либо носителя (Ctrl), либо 100 мкМ ибупрофена (Ibu 100 мкМ) в течение 7 дней. Стрелки указывают на апоптотические клетки большого размера.Масштабная линейка: 100 мкм. ( C ) Плотность расщепленных каспаз-3 положительных клеток на мм 2 в эксплантатах яичников, подвергшихся воздействию носителя (-, белые столбцы) или ибупрофена в дозах 1, 10 и 100 мкМ (от серого до черного столбца). P -значение теста Крускелла-Уоллиса указано вверху, а *** над столбцами указывает, что тест Манна-Уитни post-hoc по сравнению с контролем имеет P -значение <0,001. (n) указывает количество индивидуумов на одно состояние.( D ) Количественная ОТ-ПЦР клеточного цикла и маркеров смерти. Каждая полоса представляет собой медиану ± 25% доверительного интервала кратности изменения значения экспрессии гена-мишени эксплантата, обработанного ибупрофеном, по сравнению с его собственным контрольным эксплантатом. Каждая полоса представляет собой медиану 9-13 доноров. Значения экспрессии генов нормализовали с помощью эталонных генов RPS20 , RPLP0 и BZW1 . Был проведен непараметрический знаковый ранговый критерий Вилкоксона для парных данных (* P < 0.05). MKI67 , маркер пролиферации Ki67; CCNB1 , циклин B1; CCND1 , циклин D1; CHEK1 , киназа контрольной точки 1; CDKN1A , ингибитор циклинзависимой киназы 1А; TP53 , опухолевый птотеин p53.

Рисунок 2

Ибупрофен вызывает апоптозную гибель клеток в яичниках плода человека. ( A ) Процент апоптотической (чистые столбцы) и некротической гибели клеток (заштрихованные столбцы) после 7 дней воздействия носителя (-, белые столбцы) или ибупрофена в концентрациях 1, 10 и 100 мкМ (от серого до черного столбца) был оценивали с помощью аннексина-V по сравнению с маркировкой 7-AAD на эксплантатах плода.Значение P теста Крускелла-Уоллиса (нулевая гипотеза) указано вверху, тогда как *, ** и *** над столбцами указывают апостериорный критерий Манна-Уитни по сравнению с контролем имеет значение P < 0,05; <0,01 и <0,001 соответственно. ( B ) Иммуногистохимия расщепленной каспазы-3 на эксплантатах яичников, подвергнутых воздействию либо носителя (Ctrl), либо 100 мкМ ибупрофена (Ibu 100 мкМ) в течение 7 дней. Стрелки указывают на апоптотические клетки большого размера.Масштабная линейка: 100 мкм. ( C ) Плотность расщепленных каспаз-3 положительных клеток на мм 2 в эксплантатах яичников, подвергшихся воздействию носителя (-, белые столбцы) или ибупрофена в дозах 1, 10 и 100 мкМ (от серого до черного столбца). P -значение теста Крускелла-Уоллиса указано вверху, а *** над столбцами указывает, что тест Манна-Уитни post-hoc по сравнению с контролем имеет P -значение <0,001. (n) указывает количество индивидуумов на одно состояние.( D ) Количественная ОТ-ПЦР клеточного цикла и маркеров смерти. Каждая полоса представляет собой медиану ± 25% доверительного интервала кратности изменения значения экспрессии гена-мишени эксплантата, обработанного ибупрофеном, по сравнению с его собственным контрольным эксплантатом. Каждая полоса представляет собой медиану 9-13 доноров. Значения экспрессии генов нормализовали с помощью эталонных генов RPS20 , RPLP0 и BZW1 . Был проведен непараметрический знаковый ранговый критерий Вилкоксона для парных данных (* P < 0.05). MKI67 , маркер пролиферации Ki67; CCNB1 , циклин B1; CCND1 , циклин D1; CHEK1 , киназа контрольной точки 1; CDKN1A , ингибитор циклинзависимой киназы 1А; TP53 , опухолевый птотеин p53.

Для дальнейшего изучения влияния на гибель клеток был проведен гистологический анализ срезов эксплантатов яичников с использованием окрашивания расщепленной каспазы-3 в качестве признака апоптоза (рис. 2В и С). В целом воздействие ибупрофена в течение 7 дней привело к увеличению плотности расщепленных каспаз-3-позитивных клеток как в группах 7, так и в группах 8–12 DW; однако это достигло статистической значимости только у 8–12 плодов DW ( P < 0.001) по сравнению с 7 плодами DW ( P = 0,072) (рис. 2C). Как 10, так и 100 мкМ концентрации ибупрофена индуцировали резкое накопление апоптотических клеток ( P < 0,001, +208% и +182% соответственно) у 8–12 DW плодов, в то время как доза-реакция 1 мкМ не вызывала пройти порог значимости. Примечательно, что количественный анализ не удалось провести на нескольких срезах тканей, подвергшихся воздействию 10 и 100 мкМ ибупрофена (7 и 2 человека соответственно), из-за массивной деградации и потери целостности самой ткани.Эти данные указывают на то, что ибупрофен является цитотоксическим, что приводит к апоптозу в яичниках плода 7-12 DW с усилением эффекта по мере увеличения гестационного возраста плода. Количественный ПЦР-анализ пролиферации нескольких клеток (маркер пролиферации Ki67 MKI67 ), цикл (циклин B1, CCNB1 ; циклин D1, CCND1 ; ингибитор циклинзависимой киназы 1 A, CDKN1A ; контрольная точка киназы 1, ; ) и маркеров смерти (опухолевый белок p53, TP53 ) показали значительное увеличение экспрессии TP53 и CDKN1A (фиг.2Д).

Зародышевые клетки яичников высокочувствительны к ибупрофену

Большой размер расщепленных каспаз-3-позитивных клеток, выявленный в ходе нашего гистологического исследования (рис. 2В), свидетельствует о том, что апоптотические клетки в эксплантатах, подвергшихся воздействию ибупрофена, скорее всего, являются зародышевыми клетками. Для проверки нашей гипотезы мы использовали антитело, нацеленное на LIN28, маркер фетальных зародышевых клеток (Childs et al. , 2012), что выявило снижение плотности LIN28-позитивных клеток (рис.3А и Доп. Рис. S2A-B). Другой маркер зародышевых клеток плода, M2A (Jin et al. , 2010), позволил идентифицировать две популяции зародышевых клеток (Suppl. Fig. S2C), что отражено двумя отчетливыми пиками в проточной цитометрии. (Прил. Рис. S2D). В соответствии с неизменившимся профилем жизнеспособности, наблюдаемым в течение 7 дней культивирования в контрольной среде (рис. S1C в Дополнении), процент высокоположительных клеток M2A не изменился в течение недели культивирования ex vivo 7–12 DW. экспланты (доп.Рис. S2E). Напротив, доля зародышевых клеток M2A неуклонно увеличивалась между выделением органа (день 0) и концом 7 дней культивирования.

Рисунок 3

Ибупрофен нацелен на зародышевые клетки яичников плода. ( A ) Иммуногистохимия для LIN28 на эксплантатах яичников, подвергнутых воздействию либо носителя (контроль, контроль), либо 10 мкМ ибупрофена (Ibu 10 мкМ) в течение 7 дней. Масштабная линейка: 100 мкм. ( B ) Процент M2A-положительных зародышевых клеток оценивали с помощью проточной цитометрии через 7 дней после воздействия либо носителя (-, белая полоса), либо ибупрофена в концентрациях 1, 10 и 100 мкМ (от серых до черных полос). P -значение теста Краскела-Уоллиса указано вверху, а *** над столбцами гистограммы указывает на то, что тест Манна-Уитни post-hoc по сравнению с контролем имеет P — значение <0,001. ( C ) Количественное определение общего числа зародышевых клеток M2A на яичник, проведенное на суспензиях отдельных клеток, полученных из яичников плода, обработанных, как указано выше, выражается как 10 6 зародышевых клеток на яичник. P -значение теста Краскела-Уоллиса указано вверху, а * и ** над столбцами гистограммы указывают на то, что тест Манна-Уитни post-hoc по сравнению с контролем имеет P -значение <0.05 и <0,01 соответственно. ( n ) указывает количество людей для каждого состояния.

Рисунок 3

Ибупрофен нацелен на зародышевые клетки яичников плода. ( A ) Иммуногистохимия для LIN28 на эксплантатах яичников, подвергнутых воздействию либо носителя (контроль, контроль), либо 10 мкМ ибупрофена (Ibu 10 мкМ) в течение 7 дней. Масштабная линейка: 100 мкм. ( B ) Процент M2A-положительных зародышевых клеток оценивали с помощью проточной цитометрии через 7 дней после воздействия либо носителя (-, белая полоса), либо ибупрофена в концентрациях 1, 10 и 100 мкМ (от серых до черных полос). P -значение теста Краскела-Уоллиса указано вверху, а *** над столбцами гистограммы указывает на то, что тест Манна-Уитни post-hoc по сравнению с контролем имеет P — значение <0,001. ( C ) Количественное определение общего числа зародышевых клеток M2A на яичник, проведенное на суспензиях отдельных клеток, полученных из яичников плода, обработанных, как указано выше, выражается как 10 6 зародышевых клеток на яичник. P -значение теста Краскела-Уоллиса указано вверху, а * и ** над столбцами гистограммы указывают на то, что тест Манна-Уитни post-hoc по сравнению с контролем имеет P -значение <0.05 и <0,01 соответственно. ( n ) указывает количество людей для каждого состояния.

По данным проточной цитометрии, популяция с высоким уровнем экспрессии M2A (от 10 до >15% от общего количества клеток яичников в зависимости от возраста плода, рис. S2E в приложении) значительно уменьшилась после воздействия ибупрофена ( P = 0,0038 и P < 0,001 для 7 ДВ и 8–12 ДВ соответственно) с большим снижением при воздействии 10 мкМ (рис. 3Б). Что касается общего количества M2A-позитивных клеток, популяция зародышевых клеток увеличивалась экспоненциально с 7 до 12 DW, увеличиваясь с 4 × 10 4 до более чем 3 × 10 5 M2A-положительных клеток на яичник в контрольных условиях (рис. .3С). После лечения ибупрофеном дозы 1 и 100 мкМ вызывали в среднем 30% истощение числа зародышевых клеток, тогда как ибупрофен в дозе 10 мкМ приводил к значительной (50–75%) потере зародышевых клеток в зависимости от возраста плода (рис. 3С). Таким образом, воздействие ибупрофена однозначно приводило к уменьшению количества M2A-позитивных половых клеток.

Побочные эффекты, вызванные ибупрофеном, после 2-дневного применения не были обратимы в течение 5-дневного периода отмены

Затем мы исследовали эффекты более коротких воздействий 10 мкМ ибупрофена, доза, которая, как было показано, вредна для органа (рис.4). В то время как общая гибель клеток оставалась низкой во всех контрольных эксплантатах независимо от возраста плода, процент апоптотических клеток прогрессивно увеличивался уже через 2 дня после начала лечения (рис. 4А). Ибупрофен значительно индуцировал гибель клеток через 4 дня воздействия в возрастной группе 7 DW ( P = 0,028 и 0,0079 через 4 и 7 дней соответственно) и уже через 2 дня воздействия в группе 8–12 DW (). P = 0,00058; 3,84×10 –7 и 3,03×10 –8 через 2, 4 и 7 дней соответственно) (рис.4А). Кроме того, у молодых эксплантатов 7 DW истощение M2A-позитивных зародышевых клеток прогрессивно усиливалось и становилось значительным после 7 дней воздействия ибупрофена (рис. 4B). Вызывает озабоченность то, что истощение зародышевых клеток M2A в 8-12 эксплантатах DW достигло своего максимума -66,7% уже через 2 дня после лечения ибупрофеном.

Рисунок 4

Цитотоксическое действие ибупрофена на зародышевые клетки яичников плода можно обнаружить уже через 2 дня после лечения. ( A ) Анализ гибели клеток с помощью проточной цитометрии после 2, 4 или 7 дней воздействия либо носителя (-, белые столбцы), либо 10 мкМ ибупрофена (серые столбцы).Сплошные столбцы представляют собой апоптоз, а заштрихованные столбцы — некроз. ( B ) Количественное определение M2A-экспрессирующих зародышевых клеток в яичниках плода, обработанных, как в A. ** и *** над столбцами гистограммы указывают на то, что апостериорный тест Манна-Уитни по сравнению с контролем имеет P — значение <0,01 и <0,001 соответственно. # указывает, что апостериорный тест Манна-Уитни по сравнению с теми же условиями после 2 дней культивирования имеет значение P <0.05. нс означает несущественный. ( n ) указывает количество людей для каждого состояния.

Рисунок 4

Цитотоксическое действие ибупрофена на зародышевые клетки яичников плода можно обнаружить уже через 2 дня после лечения. ( A ) Анализ гибели клеток с помощью проточной цитометрии после 2, 4 или 7 дней воздействия либо носителя (-, белые столбцы), либо 10 мкМ ибупрофена (серые столбцы). Сплошные столбцы представляют собой апоптоз, а заштрихованные столбцы — некроз. ( B ) Количественное определение M2A-экспрессирующих зародышевых клеток в яичниках плода, обработанных, как в A.** и *** над столбцами гистограммы указывают, что апостериорный критерий Манна-Уитни по сравнению с контролем имеет значение P <0,01 и <0,001 соответственно. # указывает, что апостериорный тест Манна-Уитни по сравнению с теми же условиями после 2 дней культивирования имеет значение P <0,05. ns означает несущественный. ( n ) указывает количество людей для каждого состояния.

Далее мы оценили способность этого органа к восстановлению после отмены ибупрофена.Экспланты (10–12 DW) подвергали воздействию 10 мкМ ибупрофена в течение 2 дней, а затем культивировали в контрольной среде без ибупрофена еще 5 дней (рис. 5А). Не наблюдалось существенной разницы в общем проценте гибели клеток через 7 дней культивирования независимо от того, был ли разрешен 5-дневный период восстановления после первых 2 дней лечения ибупрофеном (15,98 ± 2,38 по сравнению с 11,86 ± 1,31, средние значения ± стандартная ошибка среднего, P = 0,47). Точно так же скорость апоптоза, вызванная 2-дневным воздействием ибупрофена, не была значительно снижена после 5-дневного восстановления (рис.5Б; 13,50 ± 2,27 по сравнению с 9,58 ± 1,52, среднее ± SEM, P = 0,43). Однако процент M2A-позитивных зародышевых клеток увеличивался вместе с 5-дневным восстановлением по сравнению с 2-дневным лечением только ибупрофеном, возвращаясь к своему контрольному уровню (рис. 5C). Эти данные, скорее всего, указывают на то, что цитотоксический эффект, вызванный 2-дневным воздействием ибупрофена, не был полностью купирован 5-дневной отменой препарата, несмотря на улучшение процентного содержания зародышевых клеток.

Рисунок 5

Отмена ибупрофена после кратковременного воздействия не устраняет эффективно цитотоксический эффект препарата.( A ) Протокол отмены препарата был разработан следующим образом: 10–12 эксплантатов DW подвергали воздействию 10 мкМ ибупрофена в течение 2 дней, затем выдерживали в культуре со свежей контрольной средой, лишенной ибупрофена, еще 5 дней. Проточный цитометрический анализ гибели клеток ( B ) и M2A-положительных клеток ( C ) для этого лечения отмены (2+/5–; шкала градации от серого до белого) сравнивали либо с 2-дневным, либо с 7-дневным воздействием. , либо к носителю (-, белые столбцы), либо к ибупрофену в концентрации 10 мкМ (+, серые столбцы).** и *** над столбцами указывают на то, что апостериорный тест Манна-Уитни по сравнению с контролем имеет значение P <0,01 и <0,001 соответственно. ( n ) указывает количество людей для каждого состояния.

Рисунок 5

Отмена ибупрофена после кратковременного воздействия не устраняет эффективно цитотоксическое действие препарата. ( A ) Протокол отмены препарата был разработан следующим образом: 10–12 эксплантатов DW подвергали воздействию 10 мкМ ибупрофена в течение 2 дней, затем выдерживали в культуре со свежей контрольной средой, лишенной ибупрофена, еще 5 дней.Проточный цитометрический анализ гибели клеток ( B ) и M2A-положительных клеток ( C ) для этого лечения отмены (2+/5–; шкала градации от серого до белого) сравнивали либо с 2-дневным, либо с 7-дневным воздействием. , либо к носителю (-, белые столбцы), либо к ибупрофену в концентрации 10 мкМ (+, серые столбцы). ** и *** над столбцами указывают на то, что апостериорный тест Манна-Уитни по сравнению с контролем имеет значение P <0,01 и <0,001 соответственно. ( n ) указывает количество людей для каждого состояния.

Обсуждение

Ибупрофен является одним из наиболее широко используемых безрецептурных обезболивающих, жаропонижающих и противовоспалительных препаратов. Он даже был представлен как «самый мягкий НПВП с наименьшим количеством побочных эффектов, который долгое время использовался в клинической практике» (Rainsford, 2009; Servey and Chang, 2014). В третьем триместре беременности все НПВП в настоящее время противопоказаны из-за риска тяжелой сердечно-легочной токсичности и почечной дисфункции у плода (Black and Hill, 2003; Servey and Chang, 2014).В нескольких исследованиях сообщалось о потреблении ибупрофена беременными женщинами, при этом процент женщин, подвергшихся воздействию, достигал 30% (Kristensen et al. , 2016; Van Marter et al. , 2013). В соответствии с текущими рекомендациями, большинство женщин, принимающих ибупрофен, делают это в течение первого триместра, после чего частота снижается (Glover et al. , 2003; Nezvalova-Henriksen et al. , 2013; Palmsten et al. , 2016). ; Стефанссон и др., 2011; Вен и др. , 2008 г.; Верлер и др. , 2005). Мы здесь сообщаем, что ибупрофен, неселективный ингибитор ЦОГ, вызывает снижение пролиферации клеток и повышенную гибель клеток в яичниках плода человека в первом триместре, в основном из-за воздействия на зародышевые клетки плода. Это вызывает обеспокоенность по поводу потребления ибупрофена беременными женщинами в период органогенеза яичников плода и последующего риска формирования фолликулярного резерва.

Ибупрофен проникает через плацентарный барьер в первом триместре беременности

Парацетамол и ацетилсалициловая кислота могут проникать через плацентарный барьер человека (Jacobson et al., 1991; Леви и др. , 1975; Нага Рани и др. , 1989; Вейганд и др. , 1984). У крыс и кроликов ибупрофен и его метаболиты также легко попадают в кровоток плода (Adams et al. , 1969). У человека ибупрофен был обнаружен в меконии новорожденных (Alano et al. , 2001). Однако, насколько нам известно, не проводилось прямых измерений способности ибупрофена преодолевать плацентарный барьер и его последующие уровни в плазме у плодов человека.

Здесь мы воспользовались преимуществом использования ибупрофена для профилактического обезболивания женщинами, перенесшими аборт, для исследования циркулирующих уровней ибупрофена в пуповинной крови. Нам удалось выявить, что когда женщина принимала ибупрофен перед абортом, он определялся в пуповинной крови в концентрациях от 0,4 до 14 мкМ. Примечательно, что диапазон циркулирующего ибупрофена больше зависел от задержки между приемом внутрь и забором крови, чем от принятой внутрь дозы (400 против 800 мг), самые высокие уровни были обнаружены, когда эта задержка составляла от 3 до 6 часов.У взрослых максимальная терапевтическая концентрация ибупрофена в плазме была определена в диапазоне 100 мкМ при пероральных дозах от 400 до 800 мг (Ceppi Monti et al. , 1992; Kallstrom et al. , 1988; Karttunen et al. , 1990; Regazzi и др. , 1986) и около 200 мкМ у детей (Scott и др. , 1999). Таким образом, наши результаты впервые показывают, что плацентарная передача ибупрофена происходит уже в первом триместре и подвергает плод воздействию концентраций от 1 до 10 мкМ.

Ибупрофен влияет на рост яичников плода человека

Развитие яичников характеризуется пролиферацией клеток как соматических, так и зародышевых клеток (Fulton et al. , 2005). В течение первого триместра оогонии активно пролиферируют, а с конца первого триместра часть зародышевых клеток вступает в мейоз (Jorgensen and Rajpert-De Meyts, 2014). В соответствии с предыдущими гистологическими исследованиями (Mamsen et al. , 2011) мы сообщаем, что в некультивируемых яичниках общее количество клеток увеличивается как минимум в четыре раза с 7 до 12 DW (2.6 × 10 5 клеток при 7 DW против 1,3 × 10 6 клеток при 12 DW). Важно отметить, что рост клеток продолжал происходить в течение 7 дней в культуре (4,5 × 10 5 клеток, т. е. +190 000 клеток для 7 DW и 2 × 10 6 клеток, т. е. +700 000 клеток для 12 культивируемых эксплантов DW). Также была обнаружена активная пролиферация зародышевых клеток ex vivo , где М2А-положительная клеточная популяция пролиферировала в пять раз от 7 до 12 DW через 7 дней культивирования (от 4.от 7×10 4 до более 3×10 5 половых клеток на культивируемый яичник) и увеличивается в 1,5 раза через 7 дней культивирования (с 2,2×10 5 в некультивируемых яичниках до 3×10 5 половых клеток после 7 дней культивирования для 12 яичников DW). Соответственно, иммуноокрашивание KI67 подтвердило пролиферацию как соматических, так и зародышевых клеток ex vivo . Развитие яичников в течение первого триместра также характеризовалось низкой скоростью апоптоза, при этом апоптотические клетки в основном идентифицировались как оогонии (Fulton et al., 2005). Соответственно, мы обнаружили столь же слабую плотность расщепленных каспаз-3-позитивных клеток после 7 дней контрольного культивирования, и наши данные проточной цитометрии показали одинаково низкую скорость гибели клеток как в свежем органе, так и в культуре ex vivo (около 6%). В целом, эти данные предполагают, что органотипическая культура сама по себе не влияла ни на высокую пролиферацию, ни на низкую скорость апоптоза, что позволяло развиваться яичнику. Напротив, после воздействия ибупрофена мы показали снижение общего количества клеток яичников, эффект, связанный с резким снижением клеточной пролиферации и значительным усилением апоптоза, но не некроза.Это говорит о том, что ибупрофен поставил под угрозу как пролиферацию, так и жизнеспособность, что в конечном итоге привело к потере клеток яичников. На данном этапе мы не можем предположить, связаны ли оба события или просто сопутствуют друг другу.

Прошло более двух десятилетий с тех пор, как в нескольких исследованиях сообщалось о роли ибупрофена и других НПВП в профилактике рака (Matos and Jordan, 2015). Также известно, что в линиях раковых клеток ибупрофен изменяет пролиферацию и жизнеспособность клеток, в результате чего замедление роста клеток часто связано с остановкой клеточного цикла.Во многих случаях, таких как карцинома толстой кишки (Andrews et al. , 2008; Janssen et al. , 2006, 2008), рак предстательной железы (Andrews et al. , 2002, 2008; Minnery and Getzenberg, 2005) , клеточные линии рака полости рта (Kim et al. , 2004; Thurnher et al. , 2001) и клеточные линии рака яичников (Andrews et al. , 2008; Duncan et al. , Lima, 2012). и др. , 2015), ибупрофен также индуцирует апоптоз. Подобно его механизму действия на раковые клетки, мы наблюдали, что ибупрофен изменяет как пролиферацию, так и гибель клеток в яичниках плода человека.На молекулярном уровне исследования на нескольких клеточных линиях предполагают TP53-зависимый механизм токсичности ибупрофена, который также включает увеличение экспрессии CDKN1A (также известного как p21) (Bonelli et al. , 2011; Ikegaki ). и др. , 2014; Janssen и др. , 2008; Tsai и др. , 2004). Мы обнаружили аналогичное увеличение экспрессии TP53 и CDKN1A в яичниках плода человека после воздействия ибупрофена, что позволяет предположить, что токсичность ибупрофена в яичнике плода человека может использовать аналогичный сигнальный путь и может действовать на молекулярные мишени, расположенные на пересечении пролиферации и гибели клеток.Потребуются дальнейшие эксперименты для изучения тонкого молекулярного механизма действия ибупрофена на яичники плода человека.

Интересно, что в четырех клеточных линиях рака яичников (SKOV-3, CAOV-3, 36M2 и SW626) (Duncan et al. , 2012) было показано, что только высокая концентрация 200 мкМ ибупрофена индуцирует апоптоз, тогда как дозы в диапазоне от 20 до 100 мкМ не оказывал цитотоксического действия на эти же клетки. Это говорит о том, что ибупрофен может использовать разные сигнальные пути в зависимости от концентрации воздействия, а также опухолевого/физиологического состояния клеточной мишени.В нашей модели ex vivo общее воздействие ибупрофена было наиболее выраженным при использовании в дозе 10 мкМ и заметно более изменчиво при 100 мкМ. Немонотонные кривые доза-реакция были описаны в семенниках, где несколько соединений, разрушающих эндокринную систему, демонстрировали такие кривые (Gaudriault et al. , 2017). В яичниках только два исследования изучали несколько концентраций (либо бисфенола А, либо дексаметазона) и обнаружили линейные кривые доза-реакция (Brieno-Enriquez et al., 2011; Пулен и др. , 2012). Нелинейные эффекты доза-реакция часто связаны с различиями в механизме действия, такими как индукция пути детоксикации, изменение сигнальных путей или насыщение метаболических путей (Vandenberg et al. , 2012). Поэтому механизм действия ибупрофена требует дальнейшего изучения. Важно, однако, отметить, что в течение первого триместра развивающиеся плоды чаще подвергаются воздействию активных концентраций 10 мкМ и ниже.

Ибупрофен воздействует на линию зародышевых клеток

Мы показали, что 10 мкМ ибупрофена эффективно ингибировали выработку PGE2 яичниками плода человека, как это было показано ранее в культуре семенников плода человека (Ben Maamar et al. , 2017; Mazaud-Guittot et al. , 2013). и in vivo у крысы (Dean et al. , 2016). В яичниках плода человека ЦОГ1 экспрессируется соматическими клетками, в то время как ЦОГ2 и ПТГЭС ограничиваются половыми клетками в течение первого и второго триместров (Bayne et al., 2009). Кроме того, в предыдущих исследованиях сообщалось, что воздействие PGE2 на яичники плода человека (воздействие в концентрации 0,1 мкМ в течение 8 часов) повышало уровни мРНК MLC1 и INHA , двух маркеров зрелых зародышевых клеток (Bayne et al. , 2009). ), предполагая благоприятное влияние PGE2 на развитие половых клеток. У крыс воздействие индометацина (0,8 мг/кг в сутки) или парацетамола (350 мг/кг в сутки) между 13,5 и 21,5 днями после зачатия (dpc) привело к изменению экспрессии некоторых маркеров половых клеток (Dean и др., 2016), в то время как ex vivo воздействие 100 мкМ парацетамола на 12,5 dpc яичников мышей в течение 3 дней не изменило экспрессию нескольких типичных маркеров зародышевых клеток (Holm et al. , 2016). В яичниках плода человека наши данные ex vivo показывают, что ибупрофен сильно влияет на жизнеспособность линии зародышевых клеток. Таким образом, разумно предположить, что обострение эффектов ибупрофена в яичниках с 8–12 DW (по сравнению с органами с 7 DW) может быть связано с увеличением доли зародышевых клеток и их продукции PGE2 на этой стадии.

Примечательно, что мы наблюдали, что отмена ибупрофена на 5 дней после непрерывного воздействия в течение 2 дней позволила сохранить процент M2A-позитивных зародышевых клеток, но с устойчиво высокой скоростью апоптоза. Мы предполагаем, что зародышевые клетки, пережившие 2 дня воздействия ибупрофена, могут быстро размножаться после прекращения приема препарата, что приводит к полному овариальному потенциалу через 5 дней после окончания воздействия. Таким образом, на клеточном уровне негативное влияние ибупрофена на жизнеспособность линии зародышевых клеток может быть ограничено.Однако это не исключает потенциального повреждения на молекулярном уровне, такого как повреждение ДНК, о чем свидетельствует наследственное воздействие парацетамола и индометацина, другого НПВП, на зародышевые клетки крысы (Dean et al. , 2016).

В то время как во время канцерогенеза наблюдалась сверхэкспрессия ЦОГ-2 и повышенный биосинтез простагландинов (Harris, 2007), противоопухолевый эффект НПВП в значительной степени объясняется их ингибированием ферментов ЦОГ (Matos and Jordan, 2015). Поскольку экспрессия COX2 ограничена зародышевыми клетками во время развития плода (Bayne et al., 2009), можно предположить, что ибупрофен будет предпочтительно воздействовать на клетки, экспрессирующие высокие уровни СОХ2, такие как опухолевые и фетальные зародышевые клетки. Однако, если канонический механизм действия ибупрофена и других НПВП основан на ингибировании синтеза простагландинов, ибупрофен может также проявлять цитотоксические эффекты независимо от экспрессии или активности ЦОГ2 (Andrews et al. , 2008; Janssen et al. , 2008). Таким образом, специфический механизм(ы) действия ибупрофена на овотоксичность и жизнеспособность зародышевых клеток требует дальнейших подробных исследований.

В целом, наши данные показывают, что воздействие неселективного ингибитора ЦОГ ибупрофена в течение 2–7 дней в концентрациях, соответствующих внутриутробным условиям, влияет на запас зародышевых клеток в яичниках плода человека в первом триместре беременности. Неполная способность спасать яичники плода от повреждений, вызванных ибупрофеном, позволяет предположить, что длительное воздействие ибупрофена во время внутриутробного развития может привести к долгосрочным последствиям для женской репродуктивной функции. Это вызывает обеспокоенность по поводу потребления ибупрофена беременными женщинами в период органогенеза яичников плода и последующего риска формирования фолликулярного резерва.

Дополнительные данные

Дополнительные данные доступны на веб-сайте Human Reproduction.

Авторские роли

С.Л.П. и С.М.Г. разработал, провел и проанализировал эксперименты (культура, гистология, подсчет клеток и цитометрия для SLP; сбор органов, культура, гистология и QtPCR для SMG). РТМ и NH разработали и провели измерения ибупрофена. М.Б.М. проведенные эксперименты (забор органов и крови, посев).Л.Л. проводила эксперименты (культура, цитометрия). Э.Б. выполнили статистический анализ и участвовали в написании соответствующего раздела. В.Л. руководил сбором образцов яичников плода человека в первом триместре. С.М.Г. разработала проект, S.L.P. и С.М.Г. подготовил визуализацию данных и написал первоначальный черновик, N.D.R., D.M.K., F.C. и BJ участвовали в критических дискуссиях, рецензировали и редактировали рукопись, и все авторы одобрили окончательный вариант рукописи.

Финансирование

Это исследование финансировалось Inserm, Реннским университетом 1, EHESP — Школой общественного здравоохранения, за счет грантов Национального агентства по безопасности лекарств и продуктов Санте (ANSM; HAP-2014-073), Национального агентства исследований (ANR-15-CE34-0001-01), Датский совет по независимым исследованиям (медицинские науки) и Wellcome Trust (грант №: 098522).

Конфликт интересов

Авторы заявляют, что у них нет конкурирующих финансовых интересов, а спонсоры не участвовали в разработке исследования, сборе и анализе данных, принятии решения о публикации или подготовке рукописи.

Благодарности

Мы благодарим весь персонал отделения акушерства и гинекологии и отделения детской хирургии больницы Ренн-Сюд (Ренн, Франция) и женщин-участниц, без которых данное исследование было бы невозможным. Авторы благодарны Isabelle Coiffec за помощь в сборе органов и гистологическом центре h3P2 Университета Ренна 1. Мы также благодарим Edinburgh CRF Mass Spectrometry Core.

Каталожные номера

ADAMS

SS

,

BUGH

RG

,

CLIFFE

EE

,

MORELEL

B

,

Mills

Rf

.

Абсорбция, распределение и токсичность ибупрофена

.

Toxicol Appl Pharmacol

1969

;

15

:

310

330

.

Алано

МА

,

Нгоугмна

Е

,

Острея

ЭМ

Младший,

Кондури

ГГ3

Анализ нестероидных противовоспалительных препаратов в меконии и его связь с персистирующей легочной гипертензией новорожденных

.

Педиатрия

2001

;

107

:

519

523

.

Эндрюс

J

,

Джакев

D

,

Кригер

S

,

Эндрюс

P

.

Более высокая эффективность ибупрофена по сравнению с другими НПВП в снижении выживаемости клеток рака предстательной железы человека

.

Рак Chemother Pharmacol

2002

;

50

:

277

284

.

Andrews

P

,

Zhao

x

,

ALLEN

J

,

LI

F

,

Chang

M

.

Сравнение эффективности отдельных нестероидных противовоспалительных препаратов и их производных против раковых клеток in vitro

.

Рак Chemother Pharmacol

2008

;

61

:

203

214

.

BAYNE

RA

,

EDDIE

SL

,

SL

,

Collins

CS

,

Childs

AJ

,

Jabbour

HN

,

Anderson

RA

.

Простагландин Е2 как регулятор половых клеток во время развития яичников

.

J Clin Endocrinol Metab

2009

;

94

:

4053

4060

.

Ben Maamar

M

,

Lesne

L

,

Hennig

K

,

Desdoits-Lethimonier

C

,

Kilcoyne

KR

,

COIFFEC

I

,

ROLLAND

AD

,

Chevrier

C

,

Kristensen

DM

,

Lavoue

V

и др..

Ибупрофен вызывает изменения в развитии семенников плода человека

.

Научный представитель

2017

;

7

:

44184

.

Черный

RA

,

Hill

DA

.

Безрецептурные препараты для беременных

.

Am Fam Врач

2003

;

67

:

2517

2524

.

Bonelli

P

,

TUCCILLO

FM

,

FM

,

,

Pezzetti

,

Pezzetti

F

,

Borrelli

A

,

Martinelli

R

,

de Rosa

A

,

Эспозито

D

,

Палайя

R

,

Кастелло

G

.

Изменения в профиле экспрессии генов клеток рака желудка в ответ на ибупрофен: анализ генных путей

.

Фармакогеномика J

2011

;

11

:

412

428

.

Brieno-Enrequez

мА

,

Robles

P

,

Camats-Tarruella

N

,

GARCIA-CRUZ

R

,

ROIG

I

,

Cabero

L

,

Мартинес

F

,

Кальдес

MG

.

На ход мейоза человека и рекомбинацию влияет воздействие бисфенола А во время развития ооцитов человека in vitro

.

Hum Reprod

2011

;

26

:

2807

2818

.

CEPPI MONTI

N

,

N

,

Gazzaniga

A

,

Gianesello

V

,

STROPPOLO

F

,

Lodola

E

.

Активность и фармакокинетика новой пероральной лекарственной формы растворимого ибупрофена

.

Arzneimittelforschung

1992

;

42

:

556

559

.

CHAG

HY

,

SHIH

MH

,

HUANG

HC

,

TSAI

SR

,

JUAN

HF

,

Lee

SC

.

Среднее инфракрасное излучение вызывает остановку клеточного цикла G2/M в клетках рака легкого A549

.

PLoS One

2013

;

8

:

e54117

.

Чайлдс

AJ

,

Киннелл

HL

,

He

J

,

Андерсон

RA

.

LIN28 избирательно экспрессируется примордиальными и премейотическими зародышевыми клетками в яичниках плода человека

.

Стволовые клетки Dev

2012

;

21

:

2343

2349

.

DEAN

A

,

A

,

VAN DEN DRISCHE

S

,

Wang

Y

,

MCKinnell

C

,

MacPherson

S

,

Eddie

SL

,

Kinnell

H

,

Hurtado-Gonzalez

P

,

Чемберс

TJ

,

Стивенсон

K

и др..

Воздействие анальгетиков на беременных крыс влияет на развитие зародышевых клеток плода с репродуктивными последствиями из поколения в поколение

.

Научный представитель

2016

;

6

:

19789

.

Даффи

Немецкая марка

.

Новые противозачаточные мишени для подавления овуляции: путь простагландина E2

.

Обновление воспроизведения шума

2015

;

21

:

652

670

.

Duncan

K

,

K

,

uwimpuhwe

,

H

,

Czibere

A

,

A

,

,

A

D

,

Libermann

TA

,

Fisher

Pb

,

Zerbini

LF

.

НПВП индуцируют апоптоз в непролиферирующих раковых клетках яичников и ингибируют рост опухоли in vivo

.

IUBMB Life

2012

;

64

:

636

643

.

Эдсон

МА

,

Нагараджа

АК

,

Мацук

ММ

.

Яичник млекопитающих от генезиса до выявления

.

Endocr Rev

2009

;

30

:

624

712

.

Fulton

N

,

Martins da Silva

SJ

,

Bayne

RA

,

Anderson

RA

3 .

Пролиферация зародышевых клеток и апоптоз в развивающемся яичнике человека

.

J Clin Endocrinol Metab

2005

;

90

:

4664

4670

.

Gaudriiault

P

,

P

,

Mazaud-Guittot

S

,

Lavoue

V

,

Coiffec

I

,

Lesne

L

,

Dejucq-Rainsford

N

,

Scholze

М

,

Кортенкамп

А

,

Джегу

Б

.

Нарушение эндокринной системы в эксплантатах яичка плода человека в результате индивидуального и комбинированного воздействия отдельных фармацевтических препаратов, пестицидов и загрязнителей окружающей среды

.

Environment Health Perspect

2017

;

125

:

087004

.

Гловер

ДД

,

Амонкар

М

,

Рыбек

БФ

,

Трейси

ТС

.

Рецептурное, безрецептурное и фитотерапевтическое использование в сельском акушерском населении

.

Am J Obstet Gynecol

2003

;

188

:

1039

1045

.

Харрис

RE

.

Циклооксигеназа-2 (сох-2) и воспаление рака

.

Subcell Biochem

2007

;

42

:

93

126

.

Holm

JB

,

Mazaud-Guittot

,

Mazaud-Guittot

S

,

Danneskiold-Samsoe

NB

,

Chalmy

C

,

Jensen

B

,

Noregard

мм

,

Hansen

CH

,

Styrishav

B

,

Svingen

T

,

Vinggaard

AM

и др..

Внутриутробное воздействие парацетамола и анилина ухудшает репродуктивное развитие женщин, уменьшая запасы фолликулов и фертильность

.

Toxicol Sci

2016

;

150

:

178

189

.

IKEGAKI

N

,

HICK

SL

,

REGAN

PL

,

JACOBS

J

,

Jumbo

AS

,

Leonhardt

P

,

Rappaport

EF

,

Тан

XXS

.

-ибупрофен дестабилизирует MYC/MYCN и AKT, увеличивает экспрессию p53 и индуцирует реакцию развернутого белка и благоприятный фенотип в клеточных линиях нейробластомы

.

Int J Oncol

2014

;

44

:

35

43

.

Jacobson

RL

,

Brewer

,

,

A

,

EIS

A

,

SIDDIQI

TA

,

MyATT

L

.

Перенос аспирина через перфузируемые семядоли плаценты человека

.

Am J Obstet Gynecol

1991

;

165

:

939

944

.

janssen

janssen

A

,

Maier

TJ

,

Schiffmann

S

,

Coste

S

O

,

Seegel

M

,

Geisslinger

G

,

Grosch

S

.

Доказательства независимой от ЦОГ-2 индукции апоптоза и блокады клеточного цикла в клетках карциномы толстой кишки человека после лечения S- или R-ибупрофеном

.

Eur J Pharmacol

2006

;

540

:

24

33

.

Janssen

a

,

Schiffmann

S

,

Birod

K

,

Maier

K

,

Maier

TJ

,

Wobst

I

,

Geisslinger

G

,

Grosch

S

.

р53 важен для антипролиферативного действия ибупрофена на клетки карциномы толстой кишки

.

Biochem Biophys Res Commun

2008

;

365

:

698

703

.

JIN

ZW

,

KIM

YG

,

YU

HC

,

HC

,

,

G

,

Fujimiya

M

,

чо

BH

.

Сравнение иммуногистохимии D2-40 и c-KIT для семенников и яичников плода человека во втором триместре беременности

.

Окадзимас Фолиа Анат Jpn

2010

;

87

:

1

4

.

johansson

johansson

HK

,

jacobsen

PR

,

HASS

u

,

U

,

Shurgen

T

,

Vinggaard

Axelstad

,

,

LK

,

Axelstad

M

,

Кристиансен

S

,

Боберг

J

.

Перинатальное воздействие смесей химических веществ, нарушающих работу эндокринной системы, снижает запасы фолликулов самок крыс и ускоряет репродуктивное старение

.

Reprod Toxicol

2016

;

61

:

186

194

.

Йоргенсен

А

,

Райперт-Де Мейтс

Е

.

Регуляция входа в мейоз и половой дифференцировки гонад у человека: нормальная и нарушенная передача сигналов

.

Biomol Concepts

2014

;

5

:

331

341

.

Кальстрем

E

,

Хейкинхеймо

M

,

Куидинг

H

.

Биодоступность трех коммерческих препаратов ибупрофена 600 мг

.

J Int Med Res

1988

;

16

:

44

49

.

Karttunen

P

,

SAANO

V

,

PARONEN

P

,

PEURA

P

,

VIDGREN

M

.

Фармакокинетика ибупрофена у человека: сравнение разовой дозы двух безрецептурных препаратов по 200 мг

.

Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol

1990

;

28

:

251

255

.

Керр

ДЖБ

,

Майерс

М

,

Андерсон

РА

.

Динамика резерва примордиальных фолликулов

.

Репродукция

2013

;

146

:

R205

R215

.

KIM

KS

,

YOON

JOON

JON

,

KIM

JK

,

BAEK

SJ

,

ELING

TE

,

Lee

WJ

,

RYU

JH

,

Ли

JG

,

Ли

JH

,

Ю

JB

.

Ингибиторы циклооксигеназы индуцируют апоптоз в раковых клетках полости рта за счет повышенной экспрессии гена, активируемого нестероидными противовоспалительными препаратами

.

Biochem Biophys Res Commun

2004

;

325

:

1298

1303

.

KRIPP

M

,

MERX

K

,

WIRTZ

RM

,

Gaiser

T

,

EIDT

T

S

,

Schwaab

J

,

Post

S

,

Wenz

F

,

Hochhaus

A

,

Hofheinz

RD

и др..

Прогностическое влияние уровней экспрессии мРНК HER1-4 (ERBB1-4) у пациентов с местнораспространенным раком прямой кишки

.

Gastroenterol Res Pract

2016

;

2016

:

3481578

.

Kristensen

Kristensen

DM

,

Mazaud-Guittot

,

S

,

Gaudriault

P

,

Lesne

L

,

Serrano

T

,

Main

км

,

Jegou

B

.

Применение анальгетиков – распространенность, биомониторинг, эндокринные и репродуктивные эффекты

.

Nat Rev Endocrinol

2016

;

12

:

381

393

.

Le Bouffant

R

,

R

,

MJ

,

MJ

,

Duquenne

C

,

Frydman

N

,

Coffume

N

H

,

Rouiller-Fabre

V

,

Frydman

R

,

Хаберт

R

,

Ливера

G

.

Инициация мейоза в яичнике человека требует внутреннего синтеза ретиноевой кислоты

.

Hum Reprod

2010

;

25

:

2579

2590

.

Леви

G

,

Procknal

JA

,

Garrettson

LK

.

Распределение салицилата между неонатальной и материнской сывороткой при диффузионном равновесии

.

Клин Фармакол Тер

1975

;

18

:

210

214

.

Lima

RA

,

RA

,

Candido

EB

,

De Melo

FP

,

Piedade

JB

,

Vidigal

PV

,

Silva

LM

,

Da Silva Filho

АЛ

.

Профиль экспрессии генов транспортеров ABC и цитотоксический эффект ибупрофена и ацетаминофена в клеточной линии эпителиального рака яичников in vitro

.

Rev Bras Ginecol Obstet

2015

;

37

:

283

290

.

MAMSEN

LS

,

LUTTERODT

MC

,

Andersen

EW

,

Byskov

AG

,

Andersen

CY

.

Количество зародышевых клеток в гонадах эмбриона и плода человека в течение первых двух триместров беременности: анализ шести опубликованных исследований

.

Hum Reprod

2011

;

26

:

2140

2145

.

Матос

P

,

Джордан

P

.

Помимо ингибирования ЦОГ: «побочные эффекты» ибупрофена на развитие и прогрессирование новообразований

.

Curr Pharm Des

2015

;

21

:

2978

2982

.

Mazaud-Guittot

S

,

Nicolas Nicolaz

C

,

Desdoits-Lethimonier

C

,

Coiffec

I

,

BEN Maamar

M

,

Balaguer

P

,

Kristensen

DM

,

Chevrier

C

,

Lavoue

V

,

Poulain

P

и др..

Парацетамол, аспирин и индометацин вызывают эндокринные нарушения в яичках плода человека, способные препятствовать опущению яичка

.

J Clin Endocrinol Metab

2013

;

98

:

E1757

E1767

.

McGee

EA

,

Сюэ

AJ

.

Начальное и циклическое рекрутирование фолликулов яичников

.

Endocr Rev

2000

;

21

:

200

214

.

Миннери

CH

,

Гетценберг

RH

.

Жизнеспособность клеточной линии доброкачественной гиперплазии предстательной железы и модуляция jm-27 доксазозином и ибупрофеном

.

Дж Урол

2005

;

174

:

375

379

.

Нага Рани

MA

,

Джозеф

T

,

Нараянан

R

.

Плацентарный перенос парацетамола

.

J Indian Med Assoc

1989

;

87

:

182

183

.

Нельсон

СМ

,

Телфер

ЕЕ

,

Андерсон

РА

.

Старение яичников и матки: новые биологические идеи

.

Обновление воспроизведения шума

2013

;

19

:

67

83

.

Незвалова-Хенриксен

K

,

Spigset

O

,

Nordeng

H

.

Влияние ибупрофена, диклофенака, напроксена и пироксикама на течение беременности и ее исход: проспективное когортное исследование

.

Бьог

2013

;

120

:

948

959

.

Palmsten

K

,

K

,

K

,

S

,

Chambers

CD

,

Mogun

H

,

LAI

S

,

Gilmer

TP

,

Huybrechts

KF

.

Наиболее часто отпускаемые по рецепту лекарства среди беременных женщин, участвующих в программе Medicaid в США

.

Акушерство Гинекол

2016

;

126

:

465

473

.

Poulain

M

,

M

,

N

,

N

,

Duquenne

C

,

N’Tumba-Byn

T

,

Benachi

A

,

Habert

R

,

ROUILLER- Фабр

В

,

Ливера

Г

.

Дексаметазон индуцирует апоптоз зародышевых клеток в яичниках плода человека

.

J Clin Endocrinol Metab

2012

;

97

:

E1890

E1897

.

Рейнсфорд

КД

.

Ибупрофен: фармакология, эффективность и безопасность

.

Инфламофармакология

2009

;

17

:

275

342

.

Regazzi

BM

,

Rondanelli

R

,

Ciareelli

L

,

Bartoli

Al

,

Rampini

A

.

Оценка абсорбции трех препаратов ибупрофена

.

Int J Clin Pharmacol Res

1986

;

6

:

469

473

.

SCOTT

CS

,

RETSCH-BOGART

,

GZCH-BOGART

GZ

,

KUTRA

RP

,

GRAHAM

км

,

GLASSCOCKCOCK

BJ

,

SMITH

PC

.

Фармакокинетика суспензии ибупрофена, жевательных таблеток и таблеток у детей с муковисцидозом

.

J Pediatr

1999

;

134

:

58

63

.

Selvarajah

J

,

Elia

A

,

Кэрролл

VA

,

Moumen

A

.

Индуцированная повреждением ДНК остановка клеточного цикла S и G2/M требует зависимой от mTORC2 регуляции Chk1

.

Онкотаргет

2015

;

6

:

427

440

.

Сервей

Дж

,

Чанг

Дж

.

Безрецептурные препараты для беременных

.

Am Fam Врач

2014

;

90

:

548

555

.

Stephansson

O

,

O

,

O

,

Granath

F

,

Svensson

T

,

Haglund

B

,

EKBOM

A

,

Kieler

H

.

Употребление наркотиков во время беременности в Швеции – оценивается Реестром рецептурных препаратов и Медицинским реестром рождений

.

Клин Эпидемиол

2011

;

3

:

43

50

.

Сугимото

Y

,

Иназуми

T

,

Tsuchiya

S

.

Роль рецепторов простагландинов в женской репродукции

.

Дж Биохим

2015

;

157

:

73

80

.

Свинген

T

,

Йоргенсен

A

,

Райперт-Де Мейтс

E

.

Валидация эндогенных нормализующих генов для анализа экспрессии в новообразованиях семенников и зародышевых клеток взрослого человека

.

Моль Гум Репрод

2014

;

20

:

709

718

.

Thorpe

PG

,

Gilboa

SM

,

Diz

,

S

,

Lind

S

J

,

Cragan

JD

,

Briggs

G

,

Kweder

S

,

Фридман

ДжМ

,

Митчелл

АА

,

Хонейн

МА

.

Лекарства в первом триместре беременности: наиболее распространенные воздействия и критические пробелы в понимании риска для плода

.

Pharmacoepidemiol Drug Saf

2013

;

22

:

1013

1018

.

Thurnerher

D

,

Bakroeva

M

,

M

,

Schutz

G

,

G

,

Pelzmann

M

,

Formanek

M

,

Knerer

B

,

Kornfehl

J

.

Нестероидные противовоспалительные препараты вызывают апоптоз в клеточных линиях рака головы и шеи

.

Акта Отоларингол

2001

;

121

:

957

962

.

TSAI

WC

,

Tang

FT

,

HSU

CC

,

HSU

YH

,

Pang

JH

,

Shiue

CC

.

Ибупрофен ингибирует пролиферацию клеток сухожилий и активирует ингибитор циклинкиназы p21CIP1

.

J Orthop Res

2004

;

22

:

586

591

.

VAN MARTER

LJ

,

Diz

,

Hernandez-diz

S

,

S

,

Werler

мм

,

Louik

C

,

Mitchell

AA

.

Нестероидные противовоспалительные препараты на поздних сроках беременности и при персистирующей легочной гипертензии новорожденных

.

Педиатрия

2013

;

131

:

79

87

.

VANDENBERG

LN

LN

COLBON

T

TB

HEINDEL

JJ

JACOBS

DR

JR

Lee

DH

Shioda

T

Soto

утра

vom Saal

FS

Welshons

WV

и др.

2012

Гормоны и химические вещества, нарушающие работу эндокринной системы: эффекты низких доз и немонотонная реакция на дозу

Endocr Rev

33

378

455

Weigand

UW

,

Чжоу

RC

,

Маулик

D

,

G Леви

3

Оценка биотрансформации при переносе пропоксифена и ацетаминофена через изолированную перфузируемую плаценту человека

.

Pediatr Pharmacol (Нью-Йорк)

1984

;

4

:

145

153

.

WEN

SW

,

Yang

T

,

krewski

D

,

Yang

Q

,

Nimrod

C

,

Garner

P

,

Fraser

W

,

Олатунбосун

О

,

Уокер

МС

.

Характер воздействия во время беременности препаратов C, D и X, отпускаемых по рецепту FDA, среди населения Канады

.

Дж Перинатол

2008

;

28

:

324

329

.

Wang

J

,

HUANG

S

,

S

,

xing

L

,

Shen

H

,

yan

x

,

Wang

j

,

Zhang

x

.

Роль hMLh2 в индуцированной стеригматоцистином остановке фазы G(2) в клетках эпителия пищевода Het-1A человека in vitro

.

Toxicol Lett

2013

;

217

:

226

234

.

Верлер

ММ

,

Митчелл

АА

,

Эрнандес-Диас

С

,

Хонейн

2 МА 9.

Использование безрецептурных лекарств во время беременности

.

Am J Obstet Gynecol

2005

;

193

:

771

777

.

Ян

Y

,

Nguyen

TT

,

Jeong

MH

,

Crisan

F

,

YU

YH

,

HA

HH

,

CHOI

KH

,

Jeong

HG

,

Jeong

TC

,

Lee

KY

и др..

Ингибирующая активность (+)-усниновой кислоты в отношении подвижности клеток немелкоклеточного рака легкого

.

PLoS One

2016

;

11

:

e0146575

.

Zerbini

LF

,

Tamura

RE

,

,

RU

RG

,

Czibere

A

,

Cordeiro

J

,

Bhasin

M

,

Simabuco

FM

,

Wang

Y

,

Gu

X

,

Li

L

и др..

Комбинаторный эффект нестероидных противовоспалительных препаратов и ингибиторов NF-kappaB при лечении рака яичников

.

PLoS One

2011

;

6

:

e24285

.

© Автор(ы), 2018 г. Опубликовано Oxford University Press от имени Европейского общества репродукции человека и эмбриологии.

Безопасен ли ибупрофен во время беременности?

Ибупрофен, широко известный под торговыми марками Motrin и Advil, является отличным обезболивающим и жаропонижающим средством.Но лучше держаться подальше от него прямо сейчас.

Вот почему: хотя ибупрофен на самом деле довольно безопасен на ранних сроках беременности, он может вызвать серьезные проблемы у ребенка, если вы примете его после 30 недель или около того. «Ибупрофен на самом деле может вызвать закрытие важного прохода в сердце ребенка, если его принимать на поздних сроках беременности. Этот проход должен оставаться открытым, пока ребенок все еще находится внутри матки, и должен закрыться вскоре после рождения». — говорит Келли Каспер, доктор медицинских наук, акушер-гинеколог и адъюнкт-профессор Медицинской школы Университета Индианы.«Если этот проход закроется до рождения , это может вызвать серьезные проблемы, включая повреждение сердца или легких и смерть».

Из-за того, что его потенциальные побочные эффекты настолько опасны, а также из-за того, что может быть трудно вспомнить, на какой неделе беременности вы находитесь, многие врачи просто советуют своим пациенткам полностью избегать приема ибупрофена во время беременности. Если у вас жар или вам нужно обезболивающее, примите вместо этого ацетаминофен (тайленол). Исследования показали, что ацетаминофен безопасен на протяжении всей беременности.

Уже принимали ибупрофен — либо до того, как узнали, что беременны, либо до того, как прочитали эту статью? Не волнуйтесь. «Одноразовая доза не навредит вашему ребенку, даже если вы приняли ее после 30-недельного срока», — говорит Каспер. «Серьезные и пугающие побочные эффекты ибупрофена, как правило, проявляются при повторном и хроническом использовании лекарства. Если вам довелось принять дозу Адвила, потому что на прошлой неделе у вас болела голова, и вы на 33-й неделе беременности, с вашим ребенком все будет в порядке».

Обратите внимание: Bump и содержащиеся в нем материалы и информация не предназначены и не представляют собой медицинские или иные медицинские рекомендации или диагнозы и не должны использоваться как таковые.Вы должны всегда консультироваться с квалифицированным врачом или медицинским работником о ваших конкретных обстоятельствах.

Плюс, больше от The Bump:

8 способов справиться с болями во время беременности

Чего еще следует избегать во время беременности (и как не пропустить это слишком сильно)

Худший совет во время беременности

.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован.

*